Alterações imunológicas na esclerose múltipla e sua contribuição para o conhecimento da fisiopatologia da doença

Abstract

Introduction: Multiple Sclerosis (MS) is an immune-mediated chronic disorder of central nervous system (CNS) described as an inflammatory process with demyelination, along with neurodegeneration and gliosis. Histopathological features suggest a role for CNS resident cells, innate immune system, and adaptive immune migratory cells. Objective: To identify innate and adaptive immune system elements involved on MS etiopathogenesis; to clarify the role of these cells and molecules on the onset and progression of the disease; and finally, to describe putative immunopathogenic mechanisms. Development: The majority of studies suggest that active demyelination in MS involves an inflammatory reaction with increased T and B cells, particularly in perivascular cuffs. Changes in CD4+ T cells phenotypes have been noticed, especially in Th1, Th17 and Treg. Th1 and Th17, both pro-inflammatory, are largely expanded and related to more severe disease activity. They induce IFN-γ and TNF-α production, which mediate activation of effector cells, chemotaxis, and disruption in Blood Brain Barrier (BBB). In contrast, Treg cells protective anti-inflammatory activity is suppressed due to their decreased levels or dysfunctional responses. The CNS resident cells, as potential class I MHC presenting molecules are susceptible to CD8+ T cells cytotoxic action in active lesions, where they exceed CD4+ T cells. B cells are involved in several processes, including antigenic presentation, effector T cell activation and antibody production/opsonization (of possible myelinic or non-myelinic antigens). In sAome Secondary Progressive MS patients meningeal lymphoid follicle-like structures have been reported, and are related to more severe disease. Innate immunity mediates antigenic presentation and generates a pro-inflammatory milieu. All of these changes happen in presence of a disrupted BBB. MS physiopathological mechanisms may involve B and T cell peripheral activation and their traffic across a BBB with an improper permeability. In CNS, innate and acquired immune systems may interact and cooperate in the generation of pro-inflammatory responses that trigger demyelination and also, axonal degeneration. Conclusion: MS physiopathology proves to be a complex process where several peripheral or CNS resident innate and acquired immune systems elements operate. The Knowledge about imunopathogenic mechanisms has a therapeutic impact, because it leads to the development of strategies that target and modify the pathology, and eventually to select biomarkers.

Introdução: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença crónica do Sistema Nervoso Central (SNC) imunomediada, que se caracteriza por um processo de inflamação e desmielinização, associados a neurodegenerescência e gliose. As alterações histopatológicas tipicamente descritas sugerem o envolvimento das células residentes do SNC, da imunidade inata, bem como das células migratórias da imunidade adaptativa. Objectivos: Identificar os componentes do sistema imune inato e adquirido, implicados na etiopatogénese da EM; procurar esclarecer o papel destas células e moléculas no início e progressão da doença; e por fim, apresentar mecanismos imunopatogénicos putativos. Desenvolvimento: A maioria dos estudos sugerem que o processo de desmielinização activa na EM envolve uma reacção inflamatória com acumulação de linfócitos T e B, particularmente perivascular. Foram observadas alterações em determinados fenótipos de linfócitos T CD4+, particularmente os Th1, Th17 e Treg. Os dois primeiros, de carácter pró-inflamatório apresentam-se amplamente expandidos e correlacionam-se com maior grau de actividade da doença. Induzem a produção de IFN- γ e TNF-α, envolvidos em processos de activação de células efectoras, quimiotaxia, e alterações na permeabilidade da Barreira Hemato-Encefálica (BHE). Os linfócitos Treg pelo contrário estão reduzidos ou disfuncionais, estando suprimidas as suas propriedades protectoras anti-inflamatórias. As células residentes no SNC, como potenciais apresentadoras de moléculas de MHC de classe I, são susceptíveis à acção citotóxica dos linfócitos T CD8+ presentes nas lesões activas, que predominam sobre os linfócitos T CD4+. Os linfócitos B estão envolvidos em diversos processos, nomeadamente, apresentação antigénica e activação de linhas efectoras de linfócitos T, produção de anticorpos/opsonização (de eventuais antigénios mielínicos ou não mielínicos). Em doentes com EM Secundariamente Progressiva observam-se por vezes estruturas semelhantes a folículos linfóides de localização meníngea, relacionadas com maior gravidade da doença. A imunidade inata intervém na apresentação antigénica e criação de ambiente pró-inflamatório. As alterações atrás descritas ocorrem na presença de uma BHE com permeabilidade aumentada. Os mecanismos fisiopatológicos propostos para explicar a EM envolvem a activação periférica de Linfócitos T e B, e migração destes através de uma BHE inadequadamente permeável. No SNC, imunidade inata e adquirida interagem e conjugam respostas pró-inflamatórias que fomentam a desmielinização e adicionalmente, degenerescência axonal. Conclusão: A fisiopatologia da EM demonstra ser um complexo processo onde operam diversos elementos do sistema imune inato e adquirido, de origem periférica e residentes no SNC. O conhecimento dos mecanismos imunopatogénicos tem impacto terapêutico, no desenvolvimento de estratégias orientadas e modificadoras da doença, e eventualmente de biomarcadores.