Investigação da formação de cocristais de bexaroteno

Abstract

O bexaroteno é um composto indicado para o tratamento do linfoma cutâneo das células T (CTCL-cutaneous T-cell limphoma). Pertence à classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, isto é, baixa solubilidade aquosa e elevada permeabilidade membranar. No sentido de otimizar as suas propriedades físico-químicas foi feita a pesquisa de cocristais. Tendo como base a engenharia de cristais foram escolhidos coformadores com grupos funcionais complementares ao do API, nomeadamente as carboxamidas, picolinamida (PA), nicotinamida (NA), isonicotinamida (INA) e pirazinamida (PZA), e a cafeína (CAF), o ácido benzoico (BA) e o ácido tartárico (TA). Todos estes coformadores têm grupos capazes de estabelecer ligações de hidrogénio com o bexaroteno, que apresenta o ácido carboxílico como grupo funcional, possibilitando a formação de diferentes sintões supramoleculares, característicos dos cocristais. No screening de cocristais foram preparadas misturas binárias de diferente composição por mecanoquímica, com assistência de solvente, e analisadas por calorimetria diferencial de varrimento, DSC, com posterior construção dos diagramas de fase binários sólido-líquido simulados, que se mostraram bastante úteis para a identificação da formação de cocristais ou misturas eutéticas. Os sólidos obtidos foram caracterizados no que diz respeito à estabilidade termodinâmica e transições de fase, usando calorimetria diferencial de varrimento, termomicroscopia de luz polarizada, espectroscopia de infravermelho e difração de raios-X. Foram sintetizados cocristais entre o bexaroteno e os coformadores ácido tartárico e as três piridinacarboxamidas. Os cocristais de BEX:INA foram obtidos por cristalização a partir de etanol, tendo sido a sua estrutura cristalina resolvida por difração de raios-X de monocristal. Por espetroscopia de infravermelho foi feita a identificação do heterossintão ácidoNpiridínico para os três cocristais com as piridinacarboxamidas. O processo de mistura por mecanoquímica, com assistência de solvente, para os outros coformadores resultou em misturas eutéticas, nas condições experimentais utilizadas. O polimorfismo do bexaroteno foi também investigado, não tendo sido observadas novas formas sólidas. Relativamente à associação entre os coformadores piridinacarboxamidas com o bexaroteno conclui-se que o sistema mais estável é o BEX:INA. A partir do estudo da interação entre os coformadores piridinacarboxamidas, obteve-se o cocristal NA:INA (1:1), que apresenta polimorfismo.

Bexarotene is a compound used for treatment of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). It belongs to class II of the Biopharmaceutical Classification System, the drugs of this class have low water solubility and high membrane permeability. A cocrystal research was done in order to improve its physical and chemical properties. Based on the engineering crystals were chosen conformers with complementary functional groups to the API, including carboxamides, picolinamide (PA), nicotinamide (NA), isonicotinamide (INA), pirazinamide (PZA), and caffeine (CAF), benzoic acid (BA) and tartaric acid (TA). All these coformers have groups capable of establishing hydrogen bonds with bexarotene, which has the carboxylic acid as a functional group, allowing the formation of different supramolecular synthons characteristic of cocrystals. In screening cocrystals were prepared binary mixtures of different composition by mechanochemical with solvent assistance, and analyzed by differential scanning calorimetry, DSC, with subsequent construction of the binary solid-liquid phase diagrams, which have proven very useful for the identification of formation of cocrystals or eutectic mixtures. The solids obtained were characterized with respect to thermodynamic stability and phase transitions using differential scanning calorimetry, polarized light thermomicroscopy, infrared spectroscopy and X-ray powder diffraction. Cocrystals were synthesized between bexarotene and the coformers tartaric acid and the three pyridinecarboxamides. The BEX:INA cocrystals were obtained by crystallization from the ethanol and the crystalline structure of this cocrystal have been solved by single-crystal X-raydiffraction. The infrared spectroscopy enabled the identification of the acid―N-pyridine heterosynthon in the three cocrystals with the pyridinecarboxamides. The mixing process by mechanochemistry, with liquid-assisted solvent, to the other coformers resulted in eutectic mixtures, under experiential conditions used. The polymorphism of the bexarotene was also investigated but new solid forms were not observed. Relative to the association between the pyridinecarboxamides with bexarotene it conclude that the most stable system is BEX:INA. From the study of interaction between the conformers pyridinecarboxamides, cocrystal NA:INA (1:1) was obtained, which exhibits polymorphism.