Fatores de crescimento e a sua relevância na cascata metastática óssea do carcinoma da próstata

Abstract

Introdução: O carcinoma prostático (CP) é um tumor de elevada prevalência. É o segundo tipo de tumor mais diagnosticado e a segunda maior causa de morte na população masculina, sendo inclusivamente o tipo de neoplasia mais frequente no homem em países ocidentais na faixa etária acima dos 50 anos. Apesar do diagnóstico se efetuar em idades cada vez mais precoces, a taxa de doença metastática constitui ainda um problema que marca um shift na intenção terapêutica do doente. Esta metastização possui uma marcada predileção óssea, associando-se a pior prognóstico e redução da esperança e qualidade de vida dos homens afetados. Objetivo: Proceder à revisão do processo de cascata metastática óssea, incluindo as suas etapas principais e conjunto de fatores de crescimento envolvidos. Adicionalmente, realizar uma breve revisão de alguns dos fármacos aprovados dirigidos ao osso, no contexto de carcinoma prostático metastizante para esta localização. Resultados: Foram identificados uma série de fatores envolvidos no desenrolar da capacidade metastática do CP, cujo papel permite ao tumor adquirir mobilidade através da modulação das interações célula-célula e célula-matriz, comportar-se de maneira invasiva, criar redes de neovasos, transpor a membrana basal e endotélio desses vasos para a circulação, sobreviver a mecanismos de morte celular e de stress circulatório, utilizar mecanismos quimiotáticos de homing medular, ligar-se ao endotélio dos vasos medulares e mais uma vez transpô-lo e à sua membrana basal, fixar-se em nichos medulares e aí tirar partido do rico microambiente ósseo e do constante estado de turnover ósseo. Adicionalmente, foi possível verificar que apesar de esta capacidade ser desenvolvida de maneira ativa pelo tumor, faz-se acompanhar de um conjunto de complexas interações com o meio que o envolve, sem o qual tal disseminação e comportamento invasivo não seriam possíveis. Conclusão: o potencial metastático do CP é definido grandemente pelo conjunto de interações que estabelece com o microambiente envolvente, através de uma série de fatores de crescimento e vias de sinalização pró-tumorais. Muitas destas relações ocorrerem num contexto pré-metastático precoce, ainda durante a evolução do tumor no seu local primário, sendo que adicionalmente muitas destes fatores são transponíveis ao ambiente medular ósseo e possuem diferentes funções dependendo da etapa da cascata metastática – tal remete para a possibilidade de tratamentos dirigidos que venham a prevenir metastização à distância, apesar de tal heterogeneidade de funções poder condicionar dificuldades à investigação científica. A identificação destes fatores e respetivos mecanismos de ação abre portas ao desenvolvimento de terapias anti-fatores de sobrevivência. Introduction: The prostatic carcinoma (PC) is a highly prevalent tumor. It is the second most diagnosed tumor and the second leading cause of death in the male population, being the most frequent type of cancer in men in Western countries in the age group above 50 years. Despite the diagnosis being performed at increasingly earlier ages, the rate of metastatic disease is still a problem that marks a shift in the patient's therapeutic intent. This metastastization has a marked predilection bone, associated with poor prognosis and reduction in life expectancy and quality of life of affected men.

Objectives: Review the bone metastatic cascade process, including its main stages and set of growth factors involved. Additionally, conduct a brief review of some of the approved drugs directed to the bone, in the context of prostate carcinoma metastasizing to this location.

Results: A number of factors involved in the unfolding of metastatic capacity of CP were identified, whose role allows the tumor to acquire mobility through modulation of cell-cell and cell-matrix interactions, behave invasively, create new blood vessel networks, cross the basement membrane and endothelium of these vessels into the circulation, surviving cell death mechanisms and circulatory stress, using chemotactic mechanisms of bone marrow homing, bind to the endothelium of medullary vessels and once again cross it and its basement membrane, settle in medullary niches and then take advantage of the rich bone microenvironment and the constant state of bone turnover . Additionally it was found that although this capability was developed actively by the tumor itself, it is accompanied by a set of complex interactions with the environment that surrounds it, without which such dissemination and invasive behavior would not be possible.

Conclusion: PC’s metastatic potential is greatly defined by the set of interactions established with the surrounding microenvironment, through a series of growth factors and pro-tumoral signaling pathways. Many of these interactions occur at an early pre-metastatic setting, even during the evolution of the tumor at its primary site – furthermore, many of these factors are transposable the bone marrow environment and have different functions depending on the metastatic cascade stage. This opens the door to the possibility of targeted treatments that may prevent distant metastastization, despite such heterogeneity of functions presenting an obstacle to scientific research. The identification of these factors and respective mechanisms of action might allow the development of anti-survival factors therapies.