Nanostructures and nanomaterials for antimicrobial peptides (AMPs) delivery

Abstract

A resistência antimicrobiana é, actualmente, uma das principais preocupações económicas e de saúde pública a nível global e, não obstante os esforços na investigação e desenvolvimento de novos fármacos, estes têm-se revelado pouco eficazes na resolução deste problema. Uma abordagem tecnológica baseada na Nanomedicina para o desenvolvimento de novas formulações pode ajudar a superar algumas limitações terapêuticas, tanto de fármacos antigos como daqueles mais inovadores, criando novas adições ao arsenal terapêutico de agentes antimicrobianos. A descoberta de novas moléculas antimicrobianas, no início do século XX, foi um marco histórico no campo da farmacologia permitindo a redução da taxa de morbidade e mortalidade por doenças infecciosas, que eram, ao mesmo tempo, a principal causa de morte a nível mundial. O uso generalizado e indiscriminado de antibióticos potentes nas últimas décadas conduziu, todavia, a um aumento dramático no nível de resistência microbiana, sendo hoje uma das principais ameaças à saúde pública mundial. Há uma longa lista de bactérias resistentes a medicamentos, que inclui a resistência a e.g. sulfonamidas, penicilinas, macrólidos, meticilina, vancomicina, ou até mesmo aqueles resistentes a múltiplos fármacos. As infecções bacterianas resistentes a fármacos podem, por conseguinte, conduzir ao aumento da dose administrada, com risco aumentado de toxicidade, períodos de hospitalização mais longos, traduzindo-se no aumento da mortalidade. Os antibióticos são geralmente classificados de acordo com seu mecanismo de acção, designadamente, mediante a interferência na síntese da parede celular, no ciclo de reprodução da célula, e/ou na estrutura da membrana bacteriana. Alguns microorganismos podem ser intrinsecamente resistentes a alguns medicamentos antimicrobianos, influenciando o seu espectro de acção, ou adquirir esta resistência em consequência da exposição excessiva a esses tipos de fármacos. Os mecanismos específicos de resistência adquirida antimicrobiana são multifactoriais, e estes incluem a diminuição da absorção e aumentou o efluxo de fármaco a partir da célula microbiana, a expressão de genes de resistência de codificação bombas de efluxo ou modificação do substrato para o agente antimicrobiano, a modificação covalente da molécula do fármaco antimicrobiano provocando inactivação, aumento da produção de um inibidor competitivo de antibiótico, tolerância das células a fármacos que se mantêm metabolicamente inactivas, ou a formação de biofilmes. Devido aos recentes avanços no campo das nanotecnologias, bem como a síntese de novos biomateriais, uma das principais estratégias da resistência antimicrobiana parece ser o iv desenvolvimento de novas tecnologias farmacêuticas e sistemas de distribuição de fármacos baseados em nanopartículas – designada por “Nanomedicina”. Estes sistemas visam melhorar e/ou modificar as características físico-químicas das moléculas conhecidas com propriedades antimicrobianas, que também podem oferecer uma solução para ultrapassar estes mecanismos de resistência. O desenvolvimento de novos sistemas de administração e cedência de fármacos permite melhorar e/ou modificar as características físico-químicas de moléculas com propriedades antimicrobianas conhecidas. Com características físico-químicas únicas, os nanomateriais são sensíveis e selectivos para a detecção de sinalização bacteriana podendo, também, exibir propriedades antimicrobianas intrínsecas. Além disso, a utilização de nanopartículas para a administração e cedência de fármacos antimicrobianos, e a incorporação de nanomateriais antimicrobianos em dispositivos médicos e em implantes, pode prevenir a adesão microbiana e, por conseguinte, a infecção. Todos estes factos são importantes no combate à resistência farmacológica, comprometendo os mecanismos de resistência antimicrobiana. Os péptidos antimicrobianos (AMPs, do inglês “Antimicrobial Peptides”) são moléculas pequenas, com ca. 5-100 aminoácidos de comprimento, e com potente e largo espectro de acção antimicrobiana. Eles são parte do sistema imune inato, o que pode contribuir para um risco mínimo de desenvolvimento de resistência. Estas características contribuem para o reconhecimento destas moléculas como sendo novas moléculas, promissoras quanto ao desenvolvimento de novos fármacos antimicrobianos. Devido à sua natureza, estas moléculas são, contudo, dispendiosas, apresentando muitas vezes propriedades antigénicas. Também a sua estabilidade é limitada causando a diminuição da biodisponibilidade. O uso de nanoestruturas e nanomateriais para a cedência de AMPs parece ser uma abordagem promissora, com vista ao aumento da sua biodisponibilidade e a diminuição dos efeitos colaterais e, por conseguinte, risco de citotoxicidade. O objectivo deste trabalho consiste na revisão do estado da arte sobre as vantagens da concepção de novos sistemas de cedência e distribuição de AMPs, visando a melhoria da biodisponibilidade antimicrobiana, tendo em conta os mais recentes desenvolvimentos em nanotecnologia. Além de uma abordagem conceptual e da exposição dos conceitos teóricos, também é proposta uma avaliação dos avanços mais recentes sobre esta temática.

Antimicrobial resistance is, nowadays, one of the major global economic and healthcare concern and, despite the efforts in research and development of new molecular entities, the pipeline for new drugs tends to grow on empty. A Nanomedicine based technological approach on the development of new formulations may overcome some therapeutic limitations of both old and innovative drugs, creating new additions to the antimicrobial therapeutic arsenal. The discovery of new antimicrobial molecules, in the early 20ies, was a landmark in the field of pharmacology allowing the reduction of morbidity and mortality from infectious diseases, which were at the same time, the main cause of death worldwide. The widespread and indiscriminate use of powerful antibiotics in recent decades has led, however, to a dramatic increase in microbial resistance, being nowadays a major threat to global public health. There is a long list of drug-resistant bacteria, including the resistance to e.g. sulfonamides, penicillin, macrolides, methicillin, vancomycin, or even those resistant to multiple drugs. The drug-resistant bacterial infections may therefore lead to an increase of the dose with an increased risk of toxicity, longer periods of hospitalization, resulting in increased mortality. Antibiotics are usually classified according to their mechanism of action, in particular, by interfering with cell wall synthesis, the reproduction of the cell cycle, and/or with the bacterial membrane structure. Some microorganisms may be intrinsically resistant to some antimicrobial drugs, influencing their action spectrum of acquired resistance as a result of excessive exposure to these types of drugs. The antimicrobial acquired resistance specific mechanisms are multifactorial, and include decreased absorption and increased the drug efflux from the microbial cell, the expression of coding genes of resistance efflux pumps or modification of the substrate to the antimicrobial agent, covalent modification of the antimicrobial drug molecule causing inactivation, increased production of a competitive inhibitor of antibiotic, cell tolerance to drugs which remain metabolically inactive, or the formation of biofilms. Due to recent advances in nanotechnology, as well as the synthesis of new biomaterials, one of the major strategies of antimicrobial resistance seems to be the development of new pharmaceutical technologies and distribution of nanoparticle-based drug delivery systems – so-called “Nanomedicine”. These systems are aimed to improve and/or modify the physicochemical characteristics of the molecules with known antimicrobial properties, which can also offer a solution to overcome these mechanisms of drug resistance. vii The development of new drug delivery systems aims to improve and/or modify physicochemical characteristics of known molecules with antimicrobial properties. With unique physicochemical characteristics, nanomaterials are sensitive and selective in the detection of bacterial signaling and may also possess intrinsic antimicrobial properties. In addition, nanocarriers can be used for antimicrobial drug delivery and also for the incorporation of antimicrobial nanomaterials in medical devices and implants can prevent microbial adhesion and infection. All these facts are important against antimicrobial resistance by compromising bacterial mechanisms of resistance. Antimicrobial peptides (AMPs) are small peptide based molecules, 5 to 100 amino acids length, with potent and broad-spectrum antimicrobial properties. They are part of the innate immune system which can represent minimal risk of resistance development. These characteristics contribute to the description of these molecules as promising new molecules in the development of new antimicrobial drugs. Due to their nature these drugs are, however, expensive and often antigenic. Also their stability is limited causing a decreased bioavailability. The use of nanostructures and nanomaterials for the delivery of AMPs seems to be an excellent approach to increase their bioavailability and decrease side effects and cytotoxicity. The aim of this work is to revise the state of the art on the approach that combines the advantages of the design of new drug delivery systems for the improvement on antimicrobial bioavailability, taking into account the recent developments in nanotechnology for antimicrobial peptides delivery. In addition to a conceptual definition and clarification, a review of recent advances on this topic is also proposed.