Gene da Interleucina 6 : um candidato de suscetibilidade genética à hepatite tóxica induzida pela isoniazida

Abstract

tuberculose, pela sua incidência, morbilidade e mortalidade, continua a ser um problema premente de saúde pública. A Isoniazida permanece um dos fármacos mais eficazes no seu tratamento, apresentando, no entanto, um efeito adverso grave e potencialmente fatal na forma de hepatotoxicidade. A hepatotoxicidade induzida pela Isoniazida é um fenótipo multifatorial, com componentes genéticos e não genéticos. Os fatores genéticos conhecidos conseguem explicar apenas uma minoria dos casos, pelo que foi realizado um estudo de gene candidato para averiguar se o polimorfismo rs1800797 (-597G/A) do gene da IL-6 era uma variante de suscetibilidade à hepatite tóxica induzida pela Isoniazida. O ADN foi extraído a partir do sangue periférico de 157 doentes com tuberculose pulmonar submetidos a tratamento que incluía Isoniazida, 62 dos quais desenvolveram hepatotoxicidade. A genotipagem foi realizada por sequenciação de Sanger. A análise estatística – teste de 2 e odds ratio – sugere que os genótipos com um alelo A (adenina) do gene da IL-6, homozigotos ou heterozigotos, têm um risco aumentado de hepatotoxicidade induzida pela INH comparativamente aos indivíduos homozigotos para o alelo G (guanina) (OR – 2.29 IC 95%; P = 0.016). Os resultados obtidos são consonantes com evidências recentes sobre o papel crucial da IL-6 na regeneração hepática após agressão mecânica ou citotóxica e sobre a atividade imunogénica da Isoniazida como causa direta da lesão hepática. Por fim, o trabalho sugere algumas pistas para a investigação futura

Tuberculosis, due to its incidence, morbidity and mortality, still represents a pressing public health problem. Isoniazid persists as one of the most effective drugs for its treatment, evidencing, however, a serious and potentially fatal adverse effect in the form of hepatotoxicity. Isoniazid-induced hepatotoxicity is a multifactorial phenotype, influenced both by genetic and non-genetic factors. Known genetic risks can only explain a minority of cases, so a candidate-gene study was performed in order to ascertain whether the rs1800797 polymorphism (-597G/A) of the IL-6 gene could be a variant of susceptibility for Isoniazidinduced toxic hepatitis. The DNA for the study was obtained from peripheral blood of 157 patients with pulmonary tuberculosis undergoing Isoniazid treatment, 62 of whom developed hepatotoxicity. Genotyping was performed by the Sanger sequencing method. Statistical analysis – 2 test and odds ratio – suggests that genotypes with an A allele (adenine) of the IL-6 gene, homozygous or heterozygous, have an increased risk of INHinduced hepatotoxicity when compared to homozygous individuals caring the G allele (guanine) (OR – 2.29 CI 95%; P = 0.016). The results are consistent with recent evidence on the crucial role of IL-6 in liver regeneration after mechanical or cytotoxic aggression and the immunogenic activity of isoniazid as a direct cause of liver damage. Finally, the paper suggests some clues for future research