Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/33708
Title: Role of alpha-synuclein in neurodegeneration
Authors: Noronha, Carolina de Freitas 
Orientador: Rego, Ana Cristina
Laço, Mário Nôro
Issue Date: Mar-2013
Abstract: A doença de Parkinson e a doença de Machado-Joseph são duas doenças neurodegenerativas essencialmente motoras, caracterizadas histologicamente por agregados proteicos. A doença de Machado-Joseph é uma doença hereditária, associada a uma mutação no gene ATXN3 que codifica a proteína ataxina-3. A doença de Parkinson é uma doença com inúmeros factores etiológicos propostos, incluindo mutações em 14 loci diferentes. Um destes loci codifica a proteína α- synucleína. Ainda que separadas geneticamente, a doença de Parkinson e a doença de Machado- Joseph, tal como outras doenças neurodegenerativas, partilham mecanismos neuropatológicos. Curiosamente, a sintomatologia caracteristicamente atribuída à doença de Parkinson, tremor de repouso, rigidez e bradicinesia, pode ser o modo de apresentação de numerosas doenças neurológicas, incluindo a de doentes com Machado-Joseph. Nesta tese, revemos sucintamente os mecanismos que contribuem para a regulação da homeostase proteica dentro da célula, dando especial ênfase às proteínas associadas com estas duas doenças. Adicionalmente, discutimos a desregulação destas vias e dos mecanismos patológicos que levam à doença de Parkinson e à doença de Machado-Joseph, enquanto revemos a sua apresentação clínica e possível correlação patológica. Finalmente, tendo em conta as evidências que propõem a interacção entre proteínas associadas a diferentes doenças neurodegenerativas, exploramos a associação entre a ataxina-3 e a α-synucleína, com o objectivo de compreender se a sua interacção pode contribuir para a patogénese destas duas doenças. Os nossos resultados evidenciam um papel tanto da ataxina-3 mutante como da sobreexpressão da α-sinucleína no aumento dos níveis de stress oxidativo celular. Adicionalmente, a ataxina-3 mutante parece aumentar os níveis intracelulares de α-sinucleína. Por outro lado, os resultados sugerem um papel protector para a ataxina-3 wild-type. O aumento dos níveis da α-sinucleína induzidos pela ataxina-3 expandida e subsequente aumento do stress oxidativo celular, evidenciam um possível papel da α-sinucleína na patogénese da doença de Machado-Joseph. Conformational diseases are a broad group of disorders histologically characterized by proteinaceous aggregates that include Parkinson’s disease and Machado-Joseph disease, two motor neurodegenerative diseases. Machado-Joseph disease is a fatal, inherited neurodegerative disease, linked to a mutation in ATXN3 gene encoding for ataxin-3. Parkinson’s disease, on its turn, has been extensively associated with numerous etiological factors, including mutations in 14 loci. One of these loci encodes α-synuclein. Although genetically separated, common neuropathological mechanisms are proposed to underlie the pathogenesis of both Parkinson’s disease and Machado-Joseph disease. Curiously, the traditional clinical presentation of Parkinson’s disease patients, resting tremor, rigidity and bradykinesia, can be the unique features displayed by Machado-Joseph patients. In this thesis, we make a short review of the mechanisms contributing for proteostasis within the cell and discuss how impairment of these pathways may lead to disease pathogenesis. Moreover, taking into special consideration the proteins associated to both Machado-Joseph disease and Parkinson’s disease, we expose the clinical presentation of these diseases and associated neuropathology. Furthermore, increasing evidence support interactions between proteins associated to different neurodegenerative disorders. Hence, we studied the association between ataxin-3 and α-synuclein, aiming to understand whether this interaction could contribute for disease pathogenesis. Our results show that both the expanded ataxin-3 and overexpression of α-synuclein are associated with increased levels of oxidative stress within the cell. Moreover, the expanded ataxin-3 seems to increase α-synuclein levels. On the other hand, our data suggest a protective role for wild-type ataxin-3. The increased levels of α-synuclein induced by expanded ataxin-3, and consequent increased oxidative stress, evidence a possible role for α-synuclein in Machado-Joseph disease pathogenesis.
Description: Trabalho de revisão do 6º ano médico com vista à atribuição do grau de mestre (área científica de neurociências) no âmbito do ciclo de estudos de Mestrado Integrado em Medicina.
URI: http://hdl.handle.net/10316/33708
Rights: openAccess
Appears in Collections:FMUC Medicina - Teses de Mestrado

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