Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/33315
Title: Molecular mechanisms of the synaptic and cognitive effects of ghrelin
Authors: Carvalho, Mário Jorge da Silva 
Orientador: Peça, João
Carvalho, Ana Luísa
Keywords: Grelina; Sinapse glutamatérgica; Memória; Ansiedade
Issue Date: 2014
Place of publication or event: Coimbra
Abstract: Ghrelin was discovered in 1999 by Kojima and co-workers as a ligand for the growth hormone secretagogue receptor (GHSR) (Kojima and Kangawa, 2005). It was subsequently discovered that ghrelin is secreted by the stomach during periods of fasting and is the only known peripheral orexigenic hormone that acts on the hypothalamic circuits regulating food intake and energy balance. Additionally, it was also found that circulating levels of ghrelin oscillate throughout the day (Cummings et al., 2001a). In 2002, work by Carlini and co-workers unraveled memory-enhancing properties of ghrelin (Carlini et al., 2002a). Today it is well established that acts on diverse brain regions it mediating its memory-enhancing effects through several mechanisms. The orexigenic and memory enhancing effects of ghrelin fit within an evolutionary and ethological role for this hormone in the ability of animals to remember the location and condition of food sources (Moran and Gao, 2006). Recent work by Carvalho and colleagues elucidated a novel molecular mechanism through which ghrelin can exert its memory enhancing effects (Ribeiro et al., 2014). Specifically, it was shown that activating GHSR leads to the incorporation of GluA1 in hippocampal synapses and facilitates NMDAR-dependent long-term potentiation. This master thesis aims at continuing the elucidation of the mechanisms behind ghrelin’s effect on memory. Taking into account the oscillating levels of ghrelin throughout the day, we decided to investigate the molecular effects of the abrupt decrease in ghrelin levels that naturally occur upon the act of feeding. We observed that this abrupt decrease of ghrelin levels robustly decreases the levels of hippocampal synaptic GluA1 without affecting the levels of NMDA receptor GluN1 and the synaptic scaffolding protein PSD-95. This observation constitutes a previously undescribed phenomenon that can be integrated within the physiological framework of memory enhancement by ghrelin. We also aimed at clarifying whether an increase in ghrelin levels produces anxiolytic or anxiogenic effects in vivo. We observed that ghrelin mainly decreases anxiety, but depending on the interval between ghrelin administration and behavioral testing and the behavioral paradigm used, the effects may be confounded by a superposed decrease on motor activity. The knowledge of how ghrelin modulates anxiety is essential for the interpretation of results of in vivo tests on memory. The results of this thesis work advance the knowledge of the molecular mechanism of ghrelin modulation of memory. More in-depth experiments can be done on the basis of the knowledge here presented.
A hormona grelina foi descoberta em 1999 por Kojima et al., atuando como um ligando para o receptor secretagogo de hormona de crescimento (GHSR) (Kojima and Kangawa, 2005). Foi posteriormente descoberto que a grelina é a única hormona orexigénica periférica que atua sobre circuitos hipotalâmicos de regulação do consumo de alimentos e balanço energético. Os níveis plasmáticos de grelina oscilam ao longo do dia (Cummings et al., 2001a). Em 2002, Carlini et al. descreveram pela primeira vez a capacidade da grelina de melhorar a memória (Carlini et al., 2002a). Atualmente sabe-se que a grelina atua sobre diversas regiões do cérebro, mediando melhoria cognitivas através de diversos mecanismos moleculares já descritos. Estas melhorias cognitivas por parte da grelina têm relevância evolutiva sendo vantajoso para um organismo que a capacidade de memorizar a localização e condição de fontes de alimento seja melhorada por moléculas envolvidas no balanço energético e fome (Moran and Gao, 2006). Trabalho recente no laboratória de Ana Luísa Carvalho elucidou um novo mecanismo molecular através do qual a grelina poderá exercer os seus efeitos de melhoria cognitiva (Ribeiro et al., 2014). Foi demonstrado que a activação do recetor de grelina leva à incorporação sinática de GluA1 no hipocampo e facilita a potenciação sinática a longo-prazo dependente de receptores NMDA. O trabalho desta tese tem como objetivo continuar a elucidação dos efeitos da grelina na memória. Tendo em conta a oscilação dos níveis de grelina ao longo do dia, foi explorado o efeito de reduções abruptas dos níveis de grelina, que nos animais corresponde ao período imediatamente após a refeição. Foi demonstrado que a diminuição abrupta dos níveis de grelina leva a uma diminuição robusta dos níveis de receptores GluA1 sináticos no hipocampo, sem que os níveis de recetores NMDA GluN1 ou PSD-95 fossem afetados. Estes resultados constituem uma observação inédita que poderá ser integrada em um mecanismo fisiológico de melhoria cognitiva mediado pelo grelina. Tivemos também como objetivo clarificar o efeito da grelina na ansiedade, que constitui atualmente uma questão aberta na literatura. Foi demonstrado que a grelina em geral diminui a ansiedade, embora dependendo do período de tempo esperado entre a administração de grelina e a realização de testes comportamentais e o teste comportamental usado, este efeito possa ser obscurecido por uma diminuição na atividade motora. A caracterização do efeito da grelina na ansiedade é essencial para a interpretação de resultados de testes de memória in vivo.Os resultados desta tese avançam o conhecimento dos mecanismo moleculares de modulação da memória pela grelina. Experiências mais aprofundadas podem ser realizadas com base neste conhecimento.
Description: CARVALHO, Mário Jorge da Silva - Molecular mechanisms of the synaptic and cognitive effects of ghrelin. Coimbra : [s.n.], 2014. Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular
URI: http://hdl.handle.net/10316/33315
Rights: openAccess
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