Adenosine A2A recepto rs role in stress-induced neurobiological modifications

Abstract

Chronic caffeine consumption inversely correlates with the incidence of depression and anxiety, which are disabling disorders that increasingly affect millions of people around the world, and prevents phenotypic changes caused by chronic stress in rodents through adenosine A2A receptors (A2AR) antagonism, since they are significantly increased in these situations. Notwithstanding, neither the neurobiology of depression nor the mechanisms by which the A2AR can control mood dysfunction are well understood. In this study we characterized an animal model of stress, namely restraint, by subjecting rodents to different behavioural paradigms, namely reward-based, anxiety-based, memory performance and social interaction test, pertinent for mood-related disorders, and studied the impact of the A2AR located in amygdala neurons thereupon. Our results show that selective A2AR genetic deletion diminished the anxiogenic and loss of memory performance induced by stress.These adaptations were accompanied by prevention in synaptic alterations also stress-induced, such vGluT1 and vGAT levels in synaptic terminals. These results are consistent with the hypothesis that A2A receptors play an essential role in chronic stress deviations and is a potential target to backslide the consequences.

O stress é uma das principais causas de modificações de humor (depressão e ansiedade) na sociedade atual, afetando milhões de pessoas em todo o mundo. Como tal, e porque 1/3 dos fármacos disponíveis no mercado não surtem qualquer efeito, há uma necessidade eminente de encontrar novos alvos terapêuticos que permitam o seu tratamento eficaz. Estudos recentes demonstram que o consumo crónico de cafeina, que atua como antagonista não seletivo dos recetores A2A, está inversamente correlacionado com a incidência de ansiedade e depressão, e que o seu bloqueio farmacológico seletivo ou deleção genética em roedores previne as modificações induzidas pelo stress crónico. Este trabalho pretendeu caracterizar as alterações comportamentais e bioquímicas num modelo de stress de imobilização, pertinente para o estudo de modificações de humor, e avaliar o impacto dos recetores A2A em particular da amígdala na ocorrência e prevenção dessas modificações, uma vez que a sua densidade se encontra aumentada nesta região do cérebro que se julga ser determinante em modificações de humor. Os nossos resultados demonstram que a deleção genética dos recetores A2A da amígdala é eficaz na prevenção da ansiedade e perda de memória induzida pelo stress de imobilização repetido, e que estes efeitos parecem estar associados à prevenção de um potencial desequilíbrio da transmissão sináptica na amígdala. Por fim, este trabalho evidencia que os recetores A2A da amígdala são determinantes nas modificações comportamentais e bioquímicas induzidas pelo stress, e que estes constituem um potencial novo alvo terapêutico para o tratamento de doenças de humor.