Genes candidatos para a perturbação do défice de atenção e hiperatividade na população portuguesa: sistema neurotrófico

Abstract

A Perturbação do Défice de Atenção e Hiperatividade (PDAH) é a doença neuropsiquiátrica mais comum nas faixas etárias mais baixas e apresenta repercussões nos diversos níveis sociais, familiares e económicos. A PDAH caracteriza-se por sintomas de hiperatividade, impulsividade e falta de atenção, e subdivide-se em três subtipos, o inatento, o hiperativo-impulsivo e o misto. Várias evidências sugerem que o sistema neurotrófico, particularmente o BDNF e o recetor p75NTR, desempenham um papel importante na etiologia da PDAH. Na população portuguesa não existem estudos genéticos relacionados com o sistema neurotrófico. Neste trabalho investigou-se os polimorfismos Val66Met do gene BDNF e S205L do gene p75NTR na etiologia da PDAH e procedeu-se também à análise de género e subtipos da patologia, na população portuguesa, utilizando a metodologia PCR-RFLP. Através das estratégias HRR e TDT não se obteve associação entre o polimorfismo Val66Met do gene BDNF e a PDAH na amostra total de trios (HRR - χ2=2,454; df=1; p=0,117; TDT - χ2=2,770; df=1; p=0,096). À semelhança da amostra total, na análise de género os resultados referentes ao polimorfismo Val66Met do gene BDNF são negativos (sexo feminino: HRR - χ2=1,953; df=1; p=0,162; TDT - χ2=3,000; df=1; p=0,083; sexo masculino: HRR - χ2=0,785; df=1; p=0,376; TDT - χ2=1,000; df=1; p=0,317). Em relação à análise dos subtipos da PDAH, no subtipo inatento não se observou associação entre o polimorfismo Val66Met do gene BDNF e a PDAH (HRR - χ2=0,000; df=1; p=1,000; TDT - χ2=0,091; df=1; p=0,763) e no subtipo misto verificouse uma tendência de associação entre o polimorfismo Val66Met do gene BDNF e a PDAH, utilizando as estratégias HRR e TDT (HRR - χ2= 3,282; df=1; p=0,070; TDT - χ2= 3,596; df=1; p=0,058). Na estratificação do subtipo misto, na análise de género os resultados são negativos (sexo masculino: HRR: χ2=1,399; df=1; p=0,237; TDT: χ2=0,947; df=1; p=0,331; sexo feminino: χ2=1,810; df=1; p=0,178; χ2=5,44; df=1; p=0,020), apesar da estratégia do TDT revelar um valor de p=0,020 para sexo feminino, mas face ao número reduzido de trios este representa um falso-positivo. Do seu conjunto, apesar de os resultados carecerem de mais estudos, parecem sugerir que o polimorfismo Val66Met do gene BDNF poderá desempenhar um papel importante no subtipo misto da PDAH. No que se refere ao gene p75NTR não se observou associação entre o polimorfismo S205L e a PDAH na amostra total de trios (HRR - χ2=0,113; df=1; p=0,737; TDT - χ2=0,121; df=1; p= 0,728) e na estratificação por género (sexo feminino: HRR - χ2=0,137;df=1; p=0,711; TDT χ2=0,500; df=1; p= 0,480; sexo masculino: HRR - χ2=0,000; df=1; p=1,000; TDT - χ2=0,040; df=1; p= 0,841). Relativamente aos subtipos inatento e misto também não se verificou associação entre o polimorfismo estudado e a PDAH nas estratégias utilizadas (subtipo inatento: HRR - χ2=0,136; df=1;p=0,712; TDT - χ2=0,500; df=1; p=0,480; subtipo misto: HRR - χ2=0,008; df=1; p=0,930; TDT - χ2=0,000; df=1; p=1,000). Na análise de género para o subtipo misto os resultados são negativos pelo HRR e TDT (sexo feminino: HRR - χ2=0,000; df=1; p=1,000; TDT - χ2=0,200; df=1; p=0,655; sexo masculino: HRR - χ2=0,046; df=1; p=0,830; TDT - χ2=0,050; df=1; p=0,823). No seu conjunto, os resultados parecem sugerir que o polimorfismo S205L do gene p75NTR não desempenha um papel direto na etiologia da PDAH.

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is the most common neuropsychiatric disease in children and has impacts on various social, familiar and economic levels. ADHD is characterized by symptoms of hyperactivity, impulsivity and inattention, and is subdivided into three subtypes, inattentive, hyperactive-impulsive and combined. Various evidences suggest that the neurotrophic system, particularly the BDNF and p75NTR receptor, play an important role in the etiology of ADHD. In the Portuguese population there are no genetic studies related to the neurotrophic system. In this work we investigated the Val66Met polymorphisms of the BDNF gene and S205L of the p75NTR gene in the etiology of ADHD and also proceeded to the gender analysis and subtypes analyses of the disease in the Portuguese population, using the PCR-RFLP method. Through the HRR and TDT strategies it was not obtained association between Val66Met polymorphism of the BDNF gene and ADHD in the total sample of trios (HRR - χ2=2.454, df=1, p=0.117; TDT - χ2=2.770; df=1; p=0.096). As with the total sample, the gender analysis results for the Val66Met polymorphism of BDNF gene are negative (female: HRR - χ2=1.953, df =1, p=0.162; TDT - χ2=3.000; df =1; p=0.083; male: HRR - χ2=0.785, df=1, p = 0.376; TDT - χ2=1.000, df =1, p=0.317). Regarding to the analysis of ADHD subtypes, in inattentive subtype there was no association between the Val66Met polymorphism of the BDNF gene and ADHD (HRR - χ2 = 0.000, df = 1, p = 1.000; TDT - χ2 = 0.091, df = 1; p = 0.763). Regarding the combined subtype, there was an association trend between Val66Met polymorphism of the BDNF gene and ADHD, using the HRR strategies and TDT (HRR - χ2 =3.282, df=1, p=0.070; TDT - χ2=3.596, df =1, p=0.058). In the stratification of combined subtype, the gender analysis results are negative (male: HRR - χ2=1.399; df=1; p=0.237; TDT - χ2=0.947, df =1, p=0.331; females: HRR - χ2=1.810, df=1, p = 0.178; TDT - χ2=5.44; df=1; p=0.020). Despite of the TDT strategy reveals a p value of 0.020 for females, given the reduced number of trios this p value might be a false positive. The group of results seems to suggest that Val66Met polymorphism of the BDNF gene may play an important role in the combined subtype of ADHD, although more studies are necessary to confirm this hint. Regarding to the p75NTR gene there are no association between the polymorphism S205L and ADHD in the total sample of trios (HRR - χ2=0.113; df=1; p=0.737; TDT - χ2=0.121; df=1; p=0.728) and stratification by gender (female: HRR - χ2=0.137, df=1, p=0.711; TDT - χ2=0.500, df=1, p=0.480; male: HRR - χ2=0.000, df=1; p=1.000; TDT - χ2=0.040, df=1, p=0.841). In relation to inattentive and combined subtypes, there was also no association between the polymorphism studied and the strategies used in ADHD (inattentive subtype: HRR - χ2=0.136, df=1, p=0.712; TDT - χ2=0.500; df=1; p=0.480; combined subtype: HRR - χ2=0.008, df=1, p=0.930; TDT - χ2=0.000, df=1, p=1.000). Gender analysis for combined subtype results are negative by HRR and TDT (female: HRR - χ2=0.000, df =1, p=1.000; TDT - χ2=0.200, df =1, p=0.655; male: HRR - χ2=0.046, df=1, p=0.830; TDT - χ2=0.050, df=1, p=0.823). Altogether, the results seem to suggest that the S205L polymorphism of the p75NTR gene does not play a direct role in the etiology of ADHD.