Toll like receptor-4: a therapeutic target in major depressive disorder

Abstract

Dados recentes mostraram que a neuroinflamação desempenha um papel chave na Depressão Major (DM). A imunidade inata parece ter um impacto importante sobre este neuroinflamação através da cascata inflamatória do Toll 4 (TLR-4). O objetivo desta revisão é apresentar e discutir as evidências que mostram que o TLR-4 tem um papel relevante na fisiopatologia da DM e que ele pode ser um alvo farmacológico para novas abordagens terapêuticas para o tratamento desta doença. Para tal foram revistos estudos pré-clínicos, bem como estudos clínicos. Estudos pré-clínicos aplicaram o modelo de stresse crónico leve (CMS) e lipopolissacarídeo (LPS) – um agonista do TLR-4- e demonstraram que houve um aumento na expressão de TLR-4, marcadores inflamatórios subjacentes a um comportamento depressivo. Os estudos clínicos mostraram que os pacientes com DM revelaram aumento da expressão de TLR-4, bem como a expressão de outros marcadores inflamatórios (tais como NF-κβ, IL-6, CRP) em amostras de sangue. Finalmente, apresentamos evidências de que a N-acetilcisteína diminui os níveis de expressão do TLR-4, além da melhoria dos sintomas depressivos em pacientes com DM. Apesar da crescente certeza do envolvimento de TLR-4 na DM ainda há uma falta de fármacos aprovados que modulem especificamente os receptores TLR-4 na DM. Por conseguinte, mais estudos pré-clínicos e clínicos são necessários para propor novo alvo terapêutico eficaz para esta via inflamatória.

Recent data showed that neuroinflamation plays a key role in Major Depressive Disorder (MDD). Innate immunity seem to have a major impact on this neuroinflammation via Toll like receptor 4 (TLR-4) inflammatory cascade. The aim of this review is to present and discuss evidence showing that the TLR-4 has a relevant role on the pathophysiology of MDD and that it can be a pharmacological target for new therapeutic approaches to the treatment of this disease. Pre-clinical as well as clinical studies were reviewed herein. Pre-clinical studies applied chronic mild stress (CMS) and lipopolysaccharide (LPS)-TLR-4 agonist- and demonstrated that there was an increase in TLR-4 density, inflammatory markers underlying a depressive-like behavior. Clinical studies showed that MDD patients had increased TLR-4 expression as well as other inflammatory markers (such as NF-κβ, IL-6, CRP) in blood samples. Finally we presented evidences showing that N-acetylcisteine decreased levels of TLR-4 expression as well as improving depressive symptoms in MDD patients. In spite of growing evidences for the involvement of TLR-4 in MDD there is still a lack of drugs specifically modulating the TLR-4 receptors approved in MDD. Therefore more pre-clinical and clinical studies are needed to propose effective new therapeutic aiming this inflammatory pathway.