Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/31698
Title: Unloading driven Cardiac Regeneration: CITED4 in control
Authors: Vilaça, Andreia Pinheiro 
Orientador: Hamid, Hamid el
Duarte, Carlos
Keywords: Alívio de pressão cardíaca; Regeneração cardíaca endógena; Remodelação cardíaca; Renovação de cardiomiócitos; CITED4
Issue Date: 2015
Citation: VILAÇA, Andreia Pinheiro - Unloading driven Cardiac Regeneration: CITED4 in control. Coimbra : [s.n.], 2015. Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular
Place of publication or event: Coimbra
Abstract: Despite all the years of intense research on heart failure, it is still the number one cause of death worldwide, and thus, finding new therapeutical target possibilities to develop a treatment is vital. The discovery of stem cells in the adult heart and the fact that cardiomyocyte renewal was shown to occur throughout life contradict the long standing belief that the heart is a post mitotic organ. However, upon injury the heart is not able to regenerate itself and administration of exogenous stem cells show controversial results without relevant neomyogenesis. Thus, unravelling the mechanisms that drive endogenous cardiac regeneration may be a powerful tool to provide rationale on how this process is regulated and what strategies might be used to enhance myocardial regeneration after injury. Upon injury the heart responds to a variety of biochemical and hemodynamic stressors through adverse cardiac remodeling which is comprised of pathological hypertrophy, fibrosis and tissue loss. This response induces DNA duplication and nuclear division followed by cell cycle arrest, contrary to what happens in physiological hypertrophy where cardiomyocyte renewal is maintained or enhanced which was associated with increased levels of CREB-binding protein (CBP)/p300interacting transactivator with ED-rich carboxy-terminal domain 4 (CITED4). Left ventricular assist devices relieve the pressure overload from the heart and promote great functional recovery to heart failure patients including reversal of chamber enlargement, fibrosis and stress markers. In this work we developed a unique unloading mice model to study endogenous cardiac regeneration after TAC induced pressure overload. Vehicle or tamoxifen treated α-MHC-MCM-CITED4f/f were used to investigate the cardiac specific role of CITED4 in the unloading induced regeneration. We demonstrate that lack of CITED4 in the heart hampers fast cardiac regeneration in response to unloading that is accompanied by persistence of fibrosis and elevated stress marker expression. Moreover, we provide evidence that mitosis of cardiomyocytes takes part in the recovery process upon unloading and that cardiac CITED4 is essential herein.
Apesar de intensa investigação em falência cardíaca, esta continua a ser a causa número um de morte no Mundo, e portanto, é vital descobrir novos alvos terapêuticos para desenvolvimento de uma terapia. A descoberta de células estaminais no coração adulto e o facto da renovação de cardiomiócitos ao longo da vida ter sido demonstrada contraria a natureza pós-mitótica do coração em que se acreditava. No entanto, após danos no coração, este não é capaz de se regenerar e a administração de células estaminais exógenas tem demonstrado efeitos controversos sem neomiogénese relevante. Desta forma, entender os mecanismos endógenos que promovem regeneração cardíaca poderá ser importante para perceber como este processo é regulado e que estratégias adotar para tornar a regeneração do miocárdio mais eficiente após patologias cardíacas. Patologias cardíacas induzem uma resposta de remodelação cardíaca adversa que consiste em hipertrofia patológica, fibrose e morte celular. Esta resposta promove duplicação do DNA e divisão nuclear seguida de paragem do ciclo celular, contrariamente ao que acontece em condições de hipertrofia fisiológica em que a renovação de cardiomiócitos é mantida ou melhorada associada ao aumento dos níveis de CREB-binding protein (CBP)/p300-interacting transactivator with ED-rich carboxy-terminal domain 4 (CITED4). Dispositivos de assistência ventricular esquerda aliviam a pressão no coração e promovem uma grande recuperação funcional em pacientes com falência incluindo regressão do alargamento das câmaras cardíacas, de fibrose e dos marcadores de stress. Neste trabalho desenvolvemos um modelo animal único composto por alterações hemodinâmicas no coração com o objetivo de estudar a regeneração cardíaca endógena. Ratinhos α-MHC-MCM-CITED4f/f tratados com veículo ou tamoxifen foram usados para investigar a função específica de CITED4 na regeneração induzida pela redução de pressão no coração. Aqui demonstramos que a falta de CITED4 no coração dificulta a rápida resposta de regeneração que é, então, acompanhada por persistência de fibrose e elevada expressão de marcadores de stress. Adicionalmente, evidenciamos que mitose de cardiomiócitos está envolvida na recuperação promovida pelo modelo e que CITED4 desempenha um papel essencial neste processo.
Description: Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular, apresentada ao Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.
URI: http://hdl.handle.net/10316/31698
Rights: embargoedAccess
Appears in Collections:FCTUC Ciências da Vida - Teses de Mestrado

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