GADD45β : a novel long-term memory mediator

Abstract

A!adaptação!a!estímulos!ambientais!depende!de!regulação!neuroepigenética.! Expressão!genética!de!novo!é!necessária!para!a!formação!de!memória!a!longo! prazo,! sendo! facilitada! por! regulação! epigenética.! Metilação! de! ADN! é! um! processo!geralmente!associado!a!inativação!de!genes.!Recentemente!a!reação! contrária! a! este! processo! foi! reportada,! num! processo! referido! como! demetilação! ativa! de!ADN,! sendo! promovido! pela! ação! de! proteínas! como! a! growth'arrest'and'DNA'damage?inducible'protein'45 β!(Gadd45b).! No! entanto,! os! mecanismos! promovidos! pela! ação! de! Gadd45b! em! genes! associados!a!memória!ainda!não!é!clara.! Neste!estudo!sugerimos!que!Gadd45b!pode!se!comportar!como!um!facilitador! de!memória!de!longo!prazo,!promovendo!alterações!necessárias!para!esta.!! Os! nossos! resultados! demonstram! que! ao! fazer! knock?down! de! Gadd45b! observa0se! decréscimos! na! expressão! de! genes! de! resposta! rápida! e! tardia,! sendo!também!detetadas!alterações!em!níveis!proteicos.!Analise!de!metilação! a! nível! global! aparenta! estar! aumentada! neste! modelo,! sugerindo! que! Gadd45b!pode0se!comportar!como!uma!demetilase.! Importantemente,!ratinhos!onde!a!expressão!de!Gadd45b!estava!reduzida!no! hipocampo!apresentaram!défices!em!memória!de!longo!prazo,!em!dois!testes! comportamentais!distintos.!! Os!nossos!resultados!demonstram!um!amplo!papel!regulatório!de!Gadd45b!em! aprendizagem!e!memória.!! Assim,! este! estudo! visa! ser! uma! primeira! contribuição! para! entender! como! possíveis!demetilases!de!ADN!regulam!expressão!de!genes!necessários!para! formação!e!consolidação!de!memória.!!

Neuroepigenetic regulation! provides! adaptive! mechanisms to environmental! stimuli. Epigenetic! mechanisms! regulate' de' novo' gene expression induction which is! required for! long-term memory formation. DNA methylation is a process generally associated with gene inactivation. Recently, the active reversal of this mark,DNA demethylation,has received growing attention and has been suggested to depend on proteins action of such as the growth arrest and DNA damage inducible protein 45 β (Gadd45b). However, precise memory associated gene expression alterations mediated by Gadd45b are still!elusive. Here we suggest Gadd45b as a long-term memory facilitator, promoting alterations required forlong term memory formation.!Our! results! demonstrate! that! knocking0down! Gadd45b! expression! promotes! impairments! in! early! and! late! response!gene!activity,!also! identified! at!protein! level.!Global!methylation! seems! to! be! increased! in! this! model,! suggesting! a! Gadd45b! DNA! demethylation! action.! Importantly,! mice! with! reduced! Gadd45b! expression! showed!long0term!memory!deficits!in!two!distinct!memory!paradigms.!! Our! results! demonstrate! a! wide! Gadd45b! regulatory! role! in! learning! and! memory.! The! present! study! is! a! starting! point! in! understanding! how! possible! DNA! demethylase! players! orchestrate! gene! expression! changes! required! for! long0 term!memory!formation!and!consolidation