Age-dependent sensitivity to anti-mitotics: the role of FoxM1 and its therapeutic potential

Abstract

Oncogenic transcription factor FoxM1 is overexpressed in the majority of human cancers. Emerging data suggest that targeting FoxM1 in mono- or combination therapy may have promising therapeutic benefits for the treatment of cancer. FoxM1 expression is associated with the proliferative capacity of the cell, consistently with its role in primarily driving the expression of G2/M specific genes, with associated phenotypic expression of mitotic defects and chromosome aberrations when defective. Using high-resolution live cell imaging to observe individual cell behavior, we found that human elderly dermal fibroblasts reproduce the mitotic defects of FoxM1 repression. In agreement, expression of FoxM1 and its downstream targets decreases progressively with chronological ageing, suggesting it counters senescence. Importantly, we also perceived that old fibroblasts are sensitized to cell death when treated with anti-mitotic drugs commonly used in chemotherapy. Therefore, we not only depleted FoxM1 in young cells but also overexpressed a constitutively active form of FoxM1 in old cells, to follow their cell fate upon anti-mitotic drug treatment. Our results indicate that FoxM1 downregulation accounts for the increased sensitivity to anti-mitotics in aged cells. Therefore, a combinatorial treatment using FoxM1 inhibition plus microtubule poisons was tested and our data suggest a pro-apoptotic efficacy against tumor cells overexpressing FoxM1.

O fator de transcrição oncogénico FoxM1 é sobre-expresso na maioria dos cancros humanos. Dados recentes sugerem que a inibição de FoxM1 em terapia mono- ou combinada pode ter benefícios terapêuticos promissores para o tratamento de cancro. A expressão de FoxM1 está associada com a capacidade proliferativa da célula, o que é consistente com a sua função principal de promover a expressão de genes G2/M. A repressão de FoxM1 induz uma manifestação fenotípica de defeitos mitóticos e aberrações cromossómicas. Usando microscopia de alta resolução para aquisição de imagens de células vivas e observação do comportamento individual de células, descobrimos que fibroblastos dérmicos humanos idosos reproduzem os defeitos mitóticos de repressão de FoxM1. Consistentemente, a expressão de FoxM1 e de genes alvo diminui progressivamente com a idade cronológica, sugerindo uma função do FoxM1 na prevenção da senescência celular. Relevantemente, observámos também que os fibroblastos de idade avançada são mais sensíveis à morte celular em mitose quando tratados com drogas anti-mitóticas comummente usadas em quimioterapia. Deste modo, diminuímos os níveis de FoxM1 em células jovens e sobre-expressámos uma forma constitutivamente ativa de FoxM1 em células velhas, e seguimos o seu destino celular após tratamento com drogas anti-mitóticas. Os nossos resultados indicam que a redução dos níveis de FoxM1 é responsável pelo aumento da sensibilidade aos anti-mitóticos em células idosas. Finalmente, testámos um tratamento combinado usando inibição de FoxM1 e drogas anti-mitóticas e os nossos dados sugerem uma eficácia pró-apoptótica contra células cancerosas que sobre-expressam FoxM1.