Inibidores da DPP-4: uma esperança na nefropatia diabética?

Abstract

Em Portugal, a nefropatia diabética é a principal causa de doença renal em estádio terminal. A terapêutica atual para esta complicação da diabetes mellitus tem-se revelado insatisfatória, pois apenas atrasa a progressão da doença, não impedindo que os doentes percam a função renal a longo prazo. Por este motivo, é necessário procurar novas terapêuticas que interfiram na patogenia da nefropatia de forma a minorar o dano renal, ou até a preveni-lo. Neste sentido, efetuou-se uma revisão da literatura de forma a compreender em que medida é que os inibidores da DPP-4 podem contribuir para a terapêutica da nefropatia diabética. Com este trabalho, procurou compreender-se o mecanismo fisiopatológico pelo qual estes fármacos podem ter um efeito renoprotetor, tentando perceber quais são os efeitos dependentes do aumento da concentração de GLP-1 e quais os efeitos dependentes da ação de outros peptídeos. A evidência atual indica que um estado de microinflamação está envolvido na patogénese da nefropatia diabética. Várias citocinas inflamatórias e fatores de crescimento têm sido associadas ao desenvolvimento das principais características histológicas desta patologia: hipertrofia glomerular, espessamento da membrana basal glomerular e expansão da matriz extracelular que é posteriormente substituída por tecido fibrótico. Esta descoberta, conduziu à procura de novos alvos terapêuticos que possam interferir diretamente na patogénese da nefropatia diabética, impedindo de uma forma direta a progressão da patologia renal, independentemente do controlo glicémico e da pressão arterial. Uma das classes de fármacos que pode ter interesse nesta nova abordagem, são os inibidores DPP-4. Sabe-se que a enzima DPP-4 para além de aumentar os níveis de incretinas, também é importante na clivagem de vários peptídeos vasoativos. Entre as moléculas investigadas, o SDF-1α, a meprina β, e o HMGB1 parecem ser os peptídeos com maior potencial para serem alvos terapêuticos no futuro. Vários estudos pré-clínicos têm sido realizados para avaliar o efeito dos inibidores da DPP-4 na nefropatia diabética, avaliando o impacto da terapêutica nos marcadores de doença renal. No entanto, o resultado destes estudos deve ser interpretado com alguma cautela, pois em alguns casos, os parâmetros metabólicos, como a glicémia e a pressão arterial também melhoraram. Os estudos clínicos realizados ainda são escassos e muitas vezes não foram planeados para compreender especificamente qual é o efeito dos inibidores DPP-4 a nível renal. Por este motivo, os inibidores da DPP-4 como uma alternativa que ofereça proteção renal em doentes diabéticos, surge apenas como uma possibilidade. Apesar da evidência atual indicar um potencial renoprotetor que pode ter muito interesse e revolucionar a terapêutica da diabetes, há necessidade de realizar mais estudos.

In Portugal, diabetic nephropathy is the main cause of end-stage renal disease. The current treatment for this complication of diabetes mellitus has proved unsatisfactory because it only delays disease progression and do not prevent the long-term loss of renal function. Therefore, it is necessary to look for new therapies that interfere in the pathogenesis of diabetic nephropathy, in order to lessen the kidney damage or even prevent it. With this in mind, was carried out a literature review in order to understand to which extent DPP-4 inhibitors may contribute for the therapy of diabetic nephropathy. This study sought to understand the pathophysiological mechanism by which these drugs may have a renoprotective effect, trying to understand which effects are dependent of increased GLP-1 concentration and which effects are dependent upon the action of other peptides. Current evidence indicates that a state of microinflammation is involved in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Several cytokines and growth factors have been associated with major histological features of this pathology: glomerular hypertrophy, glomerular basement membrane thickening and extracellular matrix expansion which is subsequently replaced by fibrotic tissue. This finding has led to the search for new therapeutic targets that may interfere directly in the pathogenesis of diabetic nephropathy in a straightforward manner, preventing the progression of renal pathology regardless of glycemic and blood pressure control. One class of drugs that may be interesting for this new approach are DPP-4 inhibitors. It is known that the enzyme DPP-4 in addition to increasing incretin levels is also important in the cleavage of various vasoactive peptides. Among the investigated molecules, SDF-1α, the β meprin and HMGB1 seems to be the ones with the most potential to be drug targets in the future. Several pre-clinical studies have been conducted to evaluate the effect of DPP-4 inhibitors on diabetic nephropathy by assessing the impact of therapy in the markers of renal disease. However, the results of these studies should be interpreted with caution since, in some cases, metabolic parameters such as blood sugar and blood pressure also improved. Clinical studies are scarce and often were not planned to specifically understand what is the effect of DPP-4 inhibitors in the kidney. For this reason, DPP-4 inhibitors as an alternative to providing renal protection in diabetic patients, arises only as a possibility. Although the current evidence point to a renoprotector potential, there is need for further studies.