Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/30601
Title: CYP2D6 genetic variation and predicted metabolic profile in post-cesarean section pain: pharmacogenetic interpretation
Other Titles: Variação genética do CYP2D6 e a previsão do perfil metabólico na dor pós-cesariana: interpretação farmacogenética
Authors: Quinta, Rosa Margarida Figueiredo 
Orientador: Grazina, Manuela
Keywords: CYP2D6; Pharmacogenetics; Cesarean; Pain; Analgesia
Issue Date: 2014
Abstract: Since 1959, the role of the Pharmacogenomics in society has become increasingly important. In this area, genetic variations located in genes involved in drug response have particular interest, in order to infer the right dose levels. Thus a "personalized medicine" definition has been an objective of pharmacogenomics, overvaluing the paradigm, "the right dose of the right drug to the right person." However, adverse drug effects are the cause of a high percentage of admissions worldwide and it could be easily reduced using pharmacogenomics testing. The human body is exposed to a large number of xenobiotics, including a huge variety of pharmaceutical compounds. Thus, in order to reduce the adverse effects that could arise from this exposure, the human body has developed a detoxification enzyme mechanisms, and the cytochrome enzymes P450 family are an example, in particular CYP2D6. The CYP2D6 is one of the most widely studied enzymes and it is involved in the detoxification of xenobiotics. In addition, it has a high relevance in hepatic metabolism of therapeutic agents such as antidepressants, neuroleptics, antiarrhythmics, analgesics, among others, also playings an important role in the metabolism of endogenous substances such as dopamine precursor. Regarding analgesics, it stands out the example of morphine used in the present study. Morphine is the most commonly used opioid for the treatment of pain and its analgesic effect is associated with some side effects such as nausea, vomiting, and pruritus. Morphine acts by activation of miu opioid receptor and dopamine is released in the nucleus accumbens as a result of this action. In addition, we highlight a few differences in the degree of reduction of pain after administration and it was described that 10-15% of women suffer from chronic persistent pain after cesarean section. This study was conducted in a population of Caucasian parturient undergoing cesarean section and who were administered with 2.5mg of morphine. Therefore, a pharmacogenetics interpretation was conducted to evaluate the prediction of metabolic profile based on genetic variants of CYP2D6 and its relationship with clinical scores for pain and side effects associated with morphine, previously mentioned. The determination of the CYP2D6 gene copy number and the genotyping for allelic variants CYP2D6*1, *2, *3, *4, *5, *6, *10, *17 and *41 by Real-Time PCR. The evaluated parameters were pain (measured after 4, 8 and 12 hours and quantified in a 0-10 scale) and the appearance of pruritus. After statistical analysis of the results, it was found that haplotypes that result in the absence or reduced function of the enzyme are positively correlated with high scores for pain. This fact is positively associated with dopamine synthesis decreased by tyramine’s pathway. Consequently, the activation of the signal transduction pathway that controls pain and analgesic effect may be reduced, leading to increased pain after cesarean section. This work contributes to a better understanding of how the allelic variants of CYP2D6 may affect pain, increasing knowledge about treatment associated with postpartum analgesia (cesarean).
Desde 1959, o papel da Farmacogenómica na sociedade tem-se revelado cada vez mais importante. Nesta área, têm particular interesse as variações genéticas localizadas em genes envolvidos na resposta a fármacos, de modo a inferir a dose certa a administrar. Deste modo a definição “medicina personalizada” tem sido um dos objetivos da farmacogenómica, sobrevalorizando cada vez mais a máxima, “the right dose of the right drug to the right person”. No entanto, os efeitos adversos a fármacos são a causa de uma percentagem elevada dos internamentos a nível mundial e poderiam ser facilmente reduzidos recorrendo a testes de farmacogenómica. O corpo humano está exposto a um elevado número de xenobióticos, incluindo uma enorme variedade de componentes farmacêuticos. Deste modo, de forma a reduzir os efeitos adversos que poderiam advir desta exposição, o organismo humano desenvolveu mecanismos enzimáticos de destoxificação, sendo as enzimas da família citocromo P450 um exemplo disso, em particular a CYP2D6. A CYP2D6 é uma das enzimas mais amplamente estudadas e intervém na destoxificação de xenobióticos. Para além disso, tem uma elevada relevância no metabolismo hepático de agentes terapêuticos como é o caso de antidepressores, neuroléticos, antiarrítmicos, analgésicos, entre outros, também tem um papel relevante no metabolismo de substâncias endógenas, tais como percursor da dopamina. Relativamente aos analgésicos, destaca-se o exemplo da morfina, utilizada no presente estudo. A morfina é o opióide mais usado para o tratamento da dor e o seu efeito analgésico está associado a alguns efeitos secundários associados, como é o caso de náuseas, vómitos e prurido. A morfina atua pela ativação do recetor miu opióide e a dopamina é libertada no núcleo accumbens em consequência desta ação. Para além disso, salientam-se algumas diferenças no grau de diminuição de dor após a sua administração e foi descrito que 10-15% das mulheres sofrem de dor crónica persistente após cesariana. Deste modo, foi realizado este estudo numa população de puérperas caucasianas submetidas a cesariana e às quais foram administradas 2,5mg de morfina. Assim, foi efetuada uma interpretação farmacogenética para avaliar a previsão do perfil metabólico com base nas variantes genéticas do CYP2D6 e a sua relação com os scores clínicos de dor e efeitos secundários associados à morfina, anteriormente mencionados. Para isso, foi realizada a determinação do número de cópias do gene CYP2D6 e efetuada a genotipagem para as variantes alélicas CYP2D6*1, *2, *3, *4, *5, *6, *10, *17 e *41, através de Real-Time PCR. Os parâmetros avaliados foram a dor (medida após, 4, 8 e 12 horas e quantificada numa escala de 0 a 10) e o aparecimento de prurido. Após a análise estatística dos resultados, concluiu-se que os haplótipos que resultam na ausência e redução da função da enzima estão positivamente correlacionados com elevados scores de dor. Este facto está positivamente associado à diminuição da síntese de dopamina pela via da tiramina. Consequentemente, a ativação da via de transdução do sinal que controla a dor e o efeito analgésico poderá estar reduzida, levando ao aumento da dor após cesariana. Este trabalho contribui para um melhor entendimento de como as variantes alélicas do CYP2D6 podem afetar a dor, aumentando o conhecimento acerca do tratamento associado à analgesia pós-parto (cesariana).
Description: Dissertação de mestrado em Biotecnologia Farmacêutica, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra.
URI: http://hdl.handle.net/10316/30601
Rights: openAccess
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