A study around the clock: human circadian rhythms, mechanisms, role in cancer and chronotherapy

Abstract

Objective: The goal of this paper is to discuss biological rhythms, focusing on chronotherapy in cancer. The objectives are to: (1) briefly describe the circadian timing system, its physiology and networks; (2) address causal issues that have prompt progress toward an understanding of mechanisms underlying diseases as circadian-based disorders, specifically cancer; (3) review the concepts and principles of chronotherapy, applied in the medical oncology area; (4) dissect the results obtained by comparative studies between chronotherapy and conventional scheduled cancer treatments; and (5) offer a perspective about the future of chronotherapy and its knowledge in oncology. Methods: Review, synthesis, and interpretation of the literature. Results: Biological rhythms are a ubiquitous feature of life. There is circadian synchronization of endless molecular, physiological, biochemical and behavioral processes. Any deregulation of those rhythms may lead to disease, namely cancer. Likewise, experimental and clinical cancer processes are accelerated under rhythm disruption. On the other hand, anticancer drugs have their pharmacologic effects modified up to several folds accordingly to administration time: improved efficacy is seen when drugs are given near their respective times of best tolerability. Data extrapolated from animal experiments allowed a chronomodulated approach in cancer and randomized trials comparing chronotherapy versus conventional treatments have been performed. Besides the fact that some particular endpoints didn’t give always preference to circadian-based therapies, in no case to date has chronotherapy been shown to be less effective than standard approaches. Chronomodulated schedules allow an increase in dose intensity and have a better tolerability profile. Importantly, optimal circadian timing and dosing of anticancer drugs can differ according to gender. Conclusions: Understanding the chronobiology principles has the potential to contribute to improve outcomes, and can open research ground for the development of better prevention and treatment strategies. The fundamental principles of chronotherapy are worthy of further clinical implementation and the future advances towards personalized cancer chronotherapeutics.

Esta tese centra-se na discussão dos ritmos biológicos, dando particular enfoque à cronoterapia em oncologia. Os objetivos são: (1) descrever sumariamente o sistema circadiano, a sua fisiologia e interações; (2) explorar os fundamentos que têm permitido encarar a doença enquanto consequência de distúrbios da estrutura temporal, em especial as doenças oncológicas; (3) rever os conceitos e princípios da cronoterapia, através da sua aplicação em oncologia; (4) analisar os dados resultantes de estudos comparativos opondo duas estratégias ao tratamento de neoplasias: a cronoterapia e metodologias convencionais; e (5) apresentar uma perspectiva acerca do futuro da cronoterapia e dos conhecimentos que lhe estão inerentes em oncologia. Métodos: Revisão, síntese e interpretação da literatura. Resultados: Os ritmos biológicos são uma característica fundamental da vida. Inúmeros processos moleculares, fisiológicos, bioquímicos e comportamentais estão sob a alçada da sincronização circadiana. Uma desregulação desses ritmos pode conduzir a processos patológicos, nomeadamente oncológicos. De facto, processos neoplásicos demonstraram estar acelerados na presença de alterações dos ritmos circadianos tanto em contexto clínico como em experimental. Por outro lado, os efeitos farmacológicos dos medicamentos anti-neoplásicos diferem enormemente de acordo com o momento no tempo em que são administrados: observa-se uma melhor eficácia quando a administração coincide com o respetivo período de melhor tolerância. Resultados extrapolados de estudos pré-clínicos permitiram delinear uma abordagem cronomodulada ao cancro e desenharam-se ensaios clínicos confrontando a cronoterapia com as abordagens terapêuticas convencionais. Alguns resultados em particular não deram sempre preferência à terapêutica baseada nos ritmos circadianos, mas até à data a cronoterapia nunca mostrou ser menos eficaz do que as metodologias de tratamento correntes. Protocolos cronomodulados permitem um aumento na intensidade da dose administrada e normalmente apresentam um melhor perfil de tolerância. É de realçar, ainda, que o momento ótimo e a dose a administrar podem diferir de acordo com o género do doente. Conclusões: A compreensão dos princípios da cronobiologia tem o potencial de contribuir para melhorar os resultados obtidos em oncologia e abre portas à pesquisa de aprimoradas estratégias de prevenção e tratamento. Os princípios fundamentais da cronoterapia carecem de mais investigação e de consequente implementação clínica. O futuro está a avançar no sentido da personalização dos tratamentos cronomodulados em oncologia.