The role of adipokines in monoclonal gammopathies

Abstract

In the pathogenesis of monoclonal gammopathies (MG), namely in multiple myeloma (MM), the bone marrow microenvironment displays a critical role. As there is accumulating evidence supporting a link between obesity and MM, it is possible that this association is made through altered adipokines secretion levels. Whereas these hormones are important in several physiologic functions, there are studies showing that they also participate in the carcinogenesis process of some solid tumors. However, adipokine's role in hematological malignancies is poorly understood. We studied the role of adiponectin, leptin, resistin, MCP-1, and TNF-α in patients with MG, by correlating the peripheral blood (PB) and bone marrow (BM) levels of these adipokines with patient's clinical and laboratorial characteristics, as well with prognostic factors. A total of 111 MG patients - 52 with monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), 20 with smoldering multiple myeloma (sMM) and 39 with symptomatic MM - and 69 non-neoplastic controls were included in this study. PB and BM adipokines levels were accessed using ELISA commercial kits. Comparison between groups of patients and controls was performed using nonparametric Mann-Whitney test. Survival analysis was made by the Kaplan-Meier method. Our results show an increase in leptin and resistin PB levels in MG patients compared with controls. In MGUS patients we observe the highest adiponectin PB and BM levels, and in symptomatic MM the lowest, having sMM patients an intermediate value. On the other hand, leptin levels were higher in the PB and BM of sMM individuals when comparing with MGUS and symptomatic MM. MCP-1 tended for higher levels in patients in the later stages of the disease. sMM was also associated with higher PB TNF-α levels. Results from BM of patients were somewhat overlapping with those from the PB. When considering laboratorial characteristics, adipokine secretion seems to be dependent of the type of heavy chain produced. Light chain symptomatic MM patients were associated with the higher levels of adiponectin and TNF-α, as well with the lower levels of leptin and resistin, when compared with IgG and IgA symptomatic MM patients. In what concerns the type of light chain that is produced, MGUS individuals producing κ light chains, presented higher BM levels of MCP-1. Additionally, the presence of hypercalcemia and bone lesions in symptomatic MM patients, is associated with higher PB and BM leptin levels. Also MCP-1 levels in the BM of patients who had anemia were higher than those who did not have. According to the ISS, stage III patients, seem to have higher PB levels of resistin than those in stage I. However they show the inverse tendency in the BM. Finally, higher levels of PB adiponectin and BM leptin were associated with decreased overall survival. These results suggest that, adipokines may be involved in MG, namely in MM, by creating a pro-inflammatory BM microenvironment, that could contribute to the carcinogenesis process, and by participating in the immunological changes underlying the pathogenesis of MM. As MM remains an incurable disease, better understanding of the MM pathogenesis, is of critical importance to create new therapeutic approaches and improve the patient's prognosis.

Na patogénese das gamapatias monoclonais (GM), nomeadamente no mieloma múltiplo (MM), o microambiente da medula óssea exibe um papel importante. Com a evidência acumulada que suporta uma ligação entre obesidade e o MM, é possível que esta associação seja feita através de uma alteração dos níveis de secreção das adipocitocinas. Enquanto estas hormonas são importantes em diversas funções fisiológicas, existem estudos que mostram que estas também participam no processo de carcinogénese de alguns tumores sólidos. No entanto, o papel das adipocitocinas em neoplasias hematológicas é pouco compreendido. Nós estudámos o papel da adiponectina, leptina, resistina, MCP-1 e TNF-α em doentes com GM, correlacionando os níveis de adipocitocinas no sangue periférico (SP) e medula óssea (MO), com as características clínicas e laboratoriais dos doentes, bem como com factores prognósticos. Um total de 111 doentes com GM - 52 com gamapatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), 20 com mieloma múltiplo indolente (sMM) e 39 com MM sintomático - e 69 controlos não neoplásicos foram incluídos neste estudo. Os níveis de adipocitocinas no SP e MO foram quantificados através de kits comerciais de ELISA. A comparação entre grupos de doentes e controlos foi realizada através do teste não paramétrico de Mann-Whitney. A análise de sobrevivência foi conseguida pelo método de Kaplan-Meier. Os nossos resultados mostram um aumento dos níveis de leptina e resistina no SP dos doentes com GM, comparado com os controlos. Observámos nos doentes com MGUS níveis maiores de adiponectina no SP e na MO, e menores nos doentes com MM sintomáticos, tendo os doentes com sMM um valor intermédio. Por outro lado, os níveis de leptina no SP e MO de doentes com sMM estavam elevados, quando comparados com MGUS e MM sintomático. MCP-1 tendeu para níveis superiores em doentes nas fases mais tardias da doença. sMM também estava associado a níveis superiores de TNF-α no SP. Os resultados da MO dos doentes eram, de algum modo, sobreponíveis aos encontrados no SP. Quando consideradas características laboratoriais, a secreção de adipocitocinas parece ser dependente do tipo de cadeia pesada produzida. Doentes com MM sintomático de cadeias leves, estavam associados a maiores níveis de adiponectina e TNF-α, bem como a menores níveis de leptina e resistina, comparativamente ao doentes com MM sintomático IgG e IgA. No que diz respeito ao tipo de cadeia leve produzida, os indivíduos com MGUS produtores de cadeias leves κ, apresentaram níveis superiores de MCP-1 na MO. Adicionalmente, a presença de hipercalcémia e lesões ósseas em doentes com MM sintomático, está associada a níveis superiores de leptina no SP e MO. Também, os níveis de MCP-1 na MO dos doentes com anemia, estavam mais altos dos que os que não tinham. De acordo com a ISS, doentes em estádio III, parecem ter níveis superiores de resistina no SP em relação aos do estádio I. No entanto, eles mostram a tendência inversa na MO. Finalmente, níveis elevados de adiponectina no SP e de leptina na MO, foram associados com diminuição da sobrevivência geral. Estes resultados sugerem que, as adipocitocinas podem estar envolvidas nas GM, nomeadamente no MM, ao criarem um estado pró-inflamatório no microambiente da MO, que poderá contribuir para o processo de carcinogénese, e ao participarem nas alterações imunológicas subjacentes à patogénese do MM. Como o MM permanece uma doença incurável, uma melhor compreensão da patogénese do MM, é de grande importância para criar novas abordagens terapêuticas e melhorar o prognóstico dos doentes.