Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/30209
Title: Síntese de esteroides hexacíclicos quirais com potencial atividade anticancerígena
Authors: Sousa, Emanuel Pinto de 
Orientador: Teresa Margarida de Vasconcelos Dias de Pinho e, Melo
Keywords: Química; Medicina; Esteróides
Issue Date: Jun-2015
Abstract: Esta dissertação de mestrado surge como continuidade de um projeto prévio e teve como principal objectivo a síntese de novos esteroides contendo anéis heterociclicos que apresentem potencial atividade anticancerígena. Os esteróides encontram-se amplamente distribuídos pela natureza e apresentam uma vasta variedade de atividades biológicas. Para além da típica elevada actividade hormonal dos esteroides, estes, podem também exibir potente actividade antimicrobial, anti-inflamatória e anticancerígena. Contudo, a introdução de heteroátomos ou anéis heterocíclicos na estrutura base de um esteróide resulta usualmente na modificação das suas propriedades biológicas, podendo mesmo aumentar a citotoxicidade contra certas linhas celulares tumorais. Na realidade, uma das estratégias de design de inibidores do CYP17, que demonstram potencial no tratamento do cancro da próstata e da hiperplasia benigna da próstata, passa pela introdução de anéis heterocíclicos ligados ao anel D do esteroide. Neste âmbito, explorou-se a reatividade de novos aniões metil 1,2- diazafulvénio na presença de diversos substratos esteroides. Neste projeto foram utilizados três esteróides que contêm uma ligação dupla ativada no anel D: o acetato de 16-desidropregnenolona, a 16- desidropregnenolona e a 16-desidroprogesterona. Estes substratos esteroides, que actuam como dipolarófilos, intercetaram os 1,7-dipolos numa reação de cicloadição [8p+2p], dando origem a novos esteroides hexacíclicos quirais que contêm um heterociclo fundido ao anel D. O projecto de mestrado apresentado nesta dissertação iniciou-se com a síntese dos 1H,3H-pirazolo[1,5-c][1,3]tiazole-6-carboxilato e 1H- ,3H-pirazolo[1,5-c][1,3]tiazole-7-carboxilato que, através da extrusão térmica de SO2, geraram novos aniões metil 1,2-diazafulvénio. Foram igualmente sintetizados novos 1H,3H-pirazolo[1,5-c][1,3]tiazoles contendo grupos hidroxilo ligados ao anel pirazolo, quer livres, quer protegidos, com o intuito de aumentar a hidrofilicidade dos esteroides hexacíclicos formados. Contudo, partindo destas sulfonas contendo grupos hidroxilos, não foi possível observar a formação do cicloaduto resultante da cicloadição [8p+2p] dos respectivos aniões metil diazafulvénio. Através da reação de diferentes aniões metil diazafulvénio com os subtratos esteroides anteriormente mencionados foram obtidos 12 novos esteroides hexacíclicos, derivados do núcleo pregnenolona e do núcleo progesterona. Foi igualmente efectuada a hidrólise e redução dos grupos ésteres presentes de alguns dos esteroides hexacíclicos preparados. Neste trabalho foi igualmente discutida a estereosseletividade dos esteroides hexacíclicos quirais, analisando os resultados dos cálculos quânticos realizados ao nível DFT. Os resultav dos indicam que a cicloadição endo da conformação mais estável do dipolo, cujo substituinte em C1 aponta para fora, é significativamente mais favorável do que a alternativa endo. Os esteroides contendo grupos C-20 oximas apresentam-se como potenciais inibidores duais da CYP17 e da 5a-reductase, demonstrando também potencial no tratamento da hiperplasia benigna da próstata. Neste projecto de investigação foi planeada uma estratégia para a obtenção de derivados pregnenolona contendo um grupo C-20 oxima com um heterociclo em posição a, através da reação hetero Diels- Alder de nitrosoalquenos, originados in situ a partir de oximas a- halogenadas, com anéis heterociclicos. Todavia, não foi possível a síntese da oxima a-halogenada, não se obtendo os cicloadutos pretendidos. Partindo do composto C21-halogenado foi contudo possível sintetizar um novo esteroide pentacíclico numa reação one pot.
URI: http://hdl.handle.net/10316/30209
Rights: openAccess
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