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Title: Preparação de novos derivados de esteroides através de reações de cicloadição [8π + 2π] de aniões metil 1,2-diazafulvénio
Authors: Correia, Cátia Filipa Oliveira 
Orientador: Salvador, Jorge António Ribeiro
Melo, Teresa Margarida Vasconcelos Dias de Pinho e
Keywords: Esteróides, quimica
Issue Date: 2014
Abstract: O trabalho apresentado nesta dissertação teve como objetivo principal a síntese de novos esteroides hexacíclicos com possível potencial atividade biológica. Devido à sua estrutura complexa, a sua síntese ainda ocupa uma posição central nas pesquisas em química orgânica. Esta classe de compostos compreende um vasto grupo de compostos largamente distribuídos na natureza, podendo desempenhar funções vitais na fisiologia humana. O seu núcleo tetracíclico com muitos centros quirais confere-lhes uma elevada complexidade estereoquímica. Neste âmbito, foi explorada a reatividade no anel D do núcleo do acetato de 16- desidropregnenolona (16-DPA) com o objetivo de sintetizar moléculas que possam contribuir para os estudos de relação entre as estruturas e o seu potencial interesse em atividade antitumoral. Assim, para alcançar este objetivo, foi estudada a reação de cicloadição [8π + 2π] dos aniões metil 1,2-diazafulvénio com o 16-DPA. A primeira parte deste trabalho teve início com a síntese de 2,2-dioxo-1H,3Hpirazolo[ 1,5-c]tiazóis, percursores dos aniões metil 1,2-diazafulvénio através da eliminação térmica de dióxido de enxofre. Foram preparados os ácidos 1,3-tiazolidina-4-carboxílicos substituídos na posição 2 com o grupo metilo, benzilo e p-nitrofenilo. Foi igualmente preparado o ácido 1,3-tiazolidina-4-carboxílico não substituído em C-2. Para a nitrosação das Naciltiazolidinas foram utilizadas duas metodologias diferentes gerando-se os ácidos N-nitroso- 1,3-tiazolidina-4-carboxílicos. Seguidamente procedeu-se à síntese das espécies mesoiónicas, 4H,6H-tiazolo[3,4-c][1,2,3]oxadiazol-7-io-3-olatos, gerados por desidratação com anidrido trifluoroacético. Os 1H,3Hpirazolo[1,5-c]tiazole-6,7-dicarboxilatos de dimetilo foram preparados via reação cicloadição 1,3-dipolar intermolecular de 4H,6H-tiazolo[3,4- c][1,2,3]oxadiazol-7-io-3-olatos como dipolos na reação com acetilenodicarboxilato de dimetilo. A oxidação dos 1H,3Hpirazolo[1,5-c]tiazole-6,7-dicarboxilatos de dimetilo com ácido mcloroperoxibenzóico conduziu à obtenção das correspondentes sulfonas. Os aniões metil 1,2-diazafulvénio foram gerados por eliminação térmica de dióxido de enxofre de 2,2-dioxo-1H,3H-pirazolo[1,5-c]tiazóis em condições de irradiação de microondas ou em condições de refluxo em 1,2,4-triclorobenzeno na presença de 16-DPA. Deste estudo resultou a obtenção de novos esteroides hexacíclicos com bons rendimentos. A eliminação de dióxido de enxofre de 2,2-dioxo-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazóis substituídos na posição 3 com o grupo metilo ou benzilo conduziu à formação competitiva de Nvinil- 1H-pirazóis via geração do correspondente anião metil 1,2-diazafulvénio seguida de miii gração sigmatrópica [1,8]H. No entanto, alguns 2,2-dioxo-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazóis não substituídos em C-3 podem conduzir à obtenção de 1-clorometil-5-metil-1H-pirazóis. Alguns dos novos esteroides hexacíclicos foram analisados através de espectros de infravermelhos (IV), ressonância magnética nuclear (RMN) unidimensional, 1H e 13C e, ainda, RMN bidimensional, COESY, NOESY e HMBC para confirmar-se a estrutura. Foi igualmente efetuada a hidrólise dos derivados de esteroides transformando os grupos ésteres em ácidos, com o objetivo de modelar a sua hidrofobilicidade. Atualmente estão em curso estudos para a avaliação da atividade antitumoral destes novos esteroides hexacíclicos em linhas celulares.
The work presented in this dissertation had the main objective of synthesising new hexacyclic steroids with possible potential biological activity. Due to this complex structure, their synthesis still occupy a central position in research in organic chemistry. This class of compounds includes a broad group of compounds widely distributed in nature, which may play critical roles in human physiology. Their tetracyclic nucleus, with many chiral centers, gives them a high stereochemical complexity. In this context, the reactivity was explored in the D ring of the core of 16- dehydropregnenolone acetate (16-DPA) in order to synthesize molecules that could contribute to studies of the relationship between structures and their potential interest in antitumor activity. Thus, to accomplish this, the [8π + 2π] cycloaddition reaction of methyl 1,2- diazafulvenium anions with 16-DPA was studied. The first part of this study started with the synthesis of 2,2-dioxo-1H,3Hpyrazolo[ 1,5-c]thiazoles, precursors of methyl 1,2-diazafulvenium anions, by thermal elimination of sulfur dioxide. 1,3-Thiazolidine-4-carboxylic acids substituted in position 2 with methyl, benzyl and p-nitrophenyl were prepared. 1,3-Thiazolidine-4-carboxylic acid, without a substituent in C-2, was also prepared. For the nitrosation of N-acylthiazolidines, two different methodologies were used, generating the N-nitrous-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acids. Subsequently, we synthesized the mesoionic species, 4H,6H-thiazolo[3,4-c][1,2,3]oxadiazole- 7-ium-3-olates, generated by dehydration with trifluoroacetic anhydride. The 1H, 3Hpirazolo [1,5-c]thiazole-6,7-dimethyl dicarboxylates were prepared through intermolecular 1,3- dipolar cycloaddition reaction using 4H,6H-thiazolo[3,4-c][1,2,3]oxadiazole-3-7-ium-olates as dipoles, in the reaction with dimethyl acetylenedicarboxylate. The oxidation of 1H,3Hpirazolo[1,5-c]thiazole-6,7-dimethyl dicarboxylates with m-chloroperoxybenzoic acid led to the corresponding sulfones. The methyl 1,2- diazafulvenium anions were generated by thermal elimination of sulfur dioxide from 2,2-dioxo1H,3H-pyrazolo[1,5-c]thiazoles under conditions of microwave irradiation or reflux in 1,2,4-trichlorobenzene in the presence of 16-DPA. This study resulted in new hexacyclic steroid compounds with good yields. The elimination of sulfur dioxide from 2,2-dioxo-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-substituted thiazoles, substituted in the 3-position by methyl or benzyl groups, led to the competitive formation of N-vinyl-1H-pyrazole by generating the anion of the corresponding methyl 1,2- 1diazafulvenium followed by sigmatropic migration [1,8]H. However, some 2,2-dioxo-1H,3Hiv pyrrolo[1,2-c]thiazoles, unsubstituted at C-3, can lead to 1-chloromethyl-5-methyl-1Hpyrazole. Some of the new hexacyclic steroid compounds were analyzed using infrared spectra (IR), unidimensional nuclear magnetic resonance (NMR), 1H and 13C, and also twodimensional NMR, COESY, HMBC and NOESY experiments to confirm the structure. The hydrolysis of steroid derivatives was also carried out, transforming the ester into acid groups, with the objective of modeling their hydrophobicity. Currently studies are underway to evaluate the antitumor activity of these novel hexacyclic steroid compounds on cell lines.
Description: Dissertação de mestrado em Química Farmacêutica Industrial, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/30200
Rights: openAccess
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