Verbal Memory and Visual Perception in early Alzheimer’s disease: Contribution of new diagnostic tools for new classification criteria

Abstract

O envelhecimento da população, como consequência do aumento da esperança média de vida, tem sido acompanhado de um incremento na prevalência das doenças neurodegenerativas. A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais prevalente, afectando 5 a 7% das pessoas com mais de 60 anos e sendo responsável por 60 a 70% de todos os casos de demência. A demência em geral, e a DA em particular, são consideradas áreas de intervenção prioritária em saúde pública tendo em conta o número de doentes, a elevada dependência, os custos directos e indirectos, e o impacto nos cuidadores. A evolução no sentido de um diagnóstico precoce permitiu identificar um estádio de transição entre o envelhecimento normal e a demência conhecido como Defeito Cognitivo Ligeiro (DCL). Foi operacionalizado como um compromisso cognitivo, particularmente da memória, desadequado à idade/escolaridade, mas insuficiente para constituir demência. Os sujeitos, especialmente do subtipo amnésico (DCLa), apresentam um risco elevado de conversão para demência, em particular para DA. Aliando o interesse em caracterizar as fases precoces da DA à valorização de novos biomarcadores da doença, o “International Working Group on Alzheimer´s Disease” (IWG) desenvolveu e publicou novos critérios de diagnóstico para a DA. Como critério major de diagnóstico propõe-se a evidência de um défice de memória significativo e progressivo confirmado objectivamente em testes de memória, sugerindo para esse efeito a utilização de medidas de evocação guiada baseadas em codificação específica, tal como o Teste de Recordação Selectiva Livre e Guiada (TRSLG). O TRSLG é um teste de memória que controla a atenção e o processamento cognitivo, durante o processo de aprendizagem, ao impor aos sujeitos a codificação dos itens em resposta à sua categorização semântica; além disso, os itens não reproduzidos livremente são facilitados através da utilização das mesmas pistas, coordenando assim a aprendizagem e a evocação. Considerando o interesse na implementação estandardizada dos novos critérios de diagnóstico IWG, e utilizando as ferramentas propostas, o principal objectivo do primeiro capítulo desta tese prende-se com a adaptação e validação do TRSLG para o diagnóstico precoce da DA, num contexto de clínica de memória, para a população portuguesa. Pretendíamos comprovar que: 1) os doentes com DA não beneficiam da utilização de pistas semânticas, comparativamente ao que acontece noutros tipos de demência; 2) os sujeitos com DCLa revelam um padrão de desempenho de severidade intermédia entre o envelhecimento normal e a DA; 3) este paradigma é mais preciso na identificação de sujeitos com DA do que outro tipo de testes de memória; 4) os sujeitos com DCL que apresentam um perfil de alteração da memória equivalente aos DA estão em maior risco de conversão para esta. Após o processo de adaptação transcultural do TRSLG para a população portuguesa, desenvolveu-se um conjunto de estudos de validação que confirmaram as qualidades psicométricas, bem como a utilidade clínica do TRSLG, nas perturbações do espectro da DA (DCL e DA ligeira). Um estudo longitudinal, de predição da conversão de DCL para DA, mostrou que uma alteração no TRSLG revela um elevado valor preditivo de conversão. Confirmámos ainda que o teste permite isolar o síndrome amnésico de disfunção do hipocampo característico da DA típica, através da inclusão de um grupo de demência frontotemporal (variante comportamental) que mostrou beneficiar deste paradigma comparativamente ao da DA. No seu conjunto, estes estudos corroboram a proposta do IWG em favor da utilização do TRSLG na avaliação objectiva da memória nas patologias no espectro da DA. Com a adaptação e validação do TRSLG contribuímos ainda para aumentar o leque de instrumentos neuropsicológicos adaptados para a população portuguesa, nomeadamente com a introdução de um paradigma alternativo na avaliação da memória verbal. Além do declínio da memória episódica relacionado com as estruturas mesiais do lobo temporal, outros sistemas cerebrais podem sofrer alterações na DA, tais como o córtex parietal medial e lateral, produzindo alterações noutros domínios cognitivos. Estudos de envelhecimento normal e patológico descrevem alterações sensoriais e motoras precedendo as alterações da memória e os achados neuropatológicos no córtex visual, que podem ser precoces nalguns doentes, corroborando a importância do compromisso visual na DA. Nestes défices incluem-se a redução de sensibilidade ao contraste e percepção da cor, alterações em funções de processamento visual superior como a percepção do movimento e atenção visual, bem como o declínio da memória e aprendizagem visuais. O enfoque principal do segundo capítulo desta tese é a investigação do processamento visuoespacial no DCL e na DA utilizando tarefas psicofísicas integrativas, vocacionadas para avaliar tanto a via dorsal como a via ventral. Os resultados corroboraram a presença de défices visuais nas duas vias visuais, na DA, salientando-se as alterações específicas na percepção e integração do movimento no estádio precoce de DCL. Foi ainda possível, através de análises de correlação estrutura-função, confirmar um papel importante e específico da via ventral no processamento de estímulos faciais, levando-nos a sugerir que a via ventral fornece o substrato para reencaminhar e reorganizar a informação na presença da vulnerabilidade da via dorsal no DCL. Em suma, o trabalho desenvolvido fundamenta a utilização do TRSLG como um teste de memória válido e útil na caracterização objectiva da síndrome amnésica associada à DA em contexto de consultas de memória. Além disso, contribui para alargar o conhecimento das perturbações cognitivas noutros domínios, confirmando que as funções visuais estão afectadas precocemente, levando-nos a propor intervenções que compensem as alterações visuais destas patologias recorrendo, por exemplo, à utilização de maior contraste ou de estímulos maiores.

Ageing of the population, as a result of the increase of life expectancy, is followed by the growth of age-related neurodegenerative diseases and dementia. Amongst all neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent, affecting 5 to 7% of people over the age of sixty and comprising about 60% to 70% of all the dementia cases. Dementia in general, and AD in particular, are considered public global health priorities regarding their high prevalence, their high dependence, their economic cost and their impact on caregivers. The clinical interest in establishing an early diagnosis has led to a concept of a transitional state between normal and dementia known as Mild Cognitive Impairment (MCI). This stage was operationalized as a higher cognitive impairment, particularly in memory, than the one expected for the age and education levels, but not sufficient to establish dementia. MCI subjects, particularly the amnestic subtype (aMCI), present a heightened risk of conversion to dementia, particularly AD. Combining both the interest in capturing the earliest stages of AD and the new available biomarkers of the illness, the International Working Group on AD developed and published new diagnostic criteria for AD. The core diagnostic criterion includes the evidence of a significant and progressive episodic memory impairment confirmed by objective testing, thus suggesting the use of cued recall measures based on encoding specificity such as the Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT). The FCSRT is a memory test that controls attention and cognitive processing, requiring subjects to search, in the learning process, for items in response to their semantic category cues; moreover, these same category cues are later used to elicit recall of the items not retrieved on free recall, coordinating acquisition and retrieval. Considering both the interest in the standard implementation of the IWG criteria and the usefulness of the suggested diagnostic tools, the main purpose of the first chapter of the current thesis aims at adapting the FCSRT and validating its usefulness, on a memory clinic basis, to the Portuguese population. Our specific purposes were to show that: 1) AD patients do not improve with cueing or, at the very least, improve significantly less than patients with other dementing and non-dementing conditions; 2) aMCI patients display an intermediate pattern of severity between healthy ageing and AD; 3) this paradigm is more accurate at identifying people affected by AD than other declarative memory tests with no support for encoding or cue for retrieval; 4) a great predictive value for conversion to AD is detectable among MCI patients that exhibit a similar profile of impairment to AD. After the FCSRT transcultural adaptation process, we started a validation set of studies that tried to cover both psychometric and clinical validity in AD spectrum disorders (MCI and mild AD). A longitudinal study, i.e., prediction of conversion to AD, revealed that an impaired FCSRT has a great predictive value of conversion. We showed also that this test enables the isolation of an amnestic syndrome of the hippocampal type as representative of typical-AD, through the inclusion of a group of behavioural variant of frontotemporal dementia patients that showed to benefit from this paradigm when compared to AD. All these studies corroborate the arguments of the IWG in favour of the use of the FCSRT in the objective assessment of memory in AD spectrum disorders. By adapting and validating the FCSRT, we also contributed to the increase of Portuguese-adapted neuropsychological instruments’ availability and to present a different paradigm of verbal memory evaluation. Apart from the objective episodic memory deficit, additional brain systems may be altered in the AD spectrum surpassing the medial temporal lobes and involving the medial and lateral parietal cortices, thus leading to impairment in other cognitive domains. Sensory and motor impairments, which focus on age-related and neuropathological changes, have been reported as preceding the well-known AD cognitive alterations. AD neuropathological findings have been reported in the visual cortex, thus contributing to distinct forms of visual impairment in AD. These deficits range from contrast sensitivity and colour perception deficits to impairments in higher-order visual functions, including motion, object and face perception and visual attention, as well as visual memory and learning. The main focus of the second chapter of this thesis is the investigation of the visuospatial processing in MCI and AD patients. In particular, we considered the performance of these pathological groups in psychophysical tasks, hence assessing both the dorsal and the ventral pathways. Our results corroborated the existence of AD visual deficits among the two visual pathways and showed specific impairments on motion perception and integration as early as in the MCI stage. The important and specific role of the ventral pathway for face stimuli was confirmed by structure-function correlation analysis, suggesting that the ventral pathway provides the substrate for information re-routing and reorganization in the presence of dorsal stream vulnerability in MCI. In sum, the work presented in this thesis allowed us to confirm the FCSRT as a valid and accurate memory test, as well as a useful tool, in the objective characterization of the amnestic syndrome associated with AD. Moreover, we suggest the assessment of visual functions as an additional diagnostic tool for improving the knowledge of AD spectrum disorders, and consider that future interventions can be designed to compensate for visual problems in these pathologies, such as using higher contrast or larger stimuli.