Investigação de novas formas sólidas de diflunisal e de lamotrigina. Uma abordagem termodinâmica

Abstract

Nesta tese são investigadas novas formas sólidas de dois activos farmacêuticos com ampla aplicação em prática clínica, o diflunisal e a lamotrigina. O primeiro é um anti-inflamatório nãoesteróide que tem recentemente sido alvo de interesse renovado pelo seu potencial na terapia oral da polineuropatia amiloidótica familiar. A lamotrigina tem actividade como anticonvulsivante e também no tratamento da doença bipolar. A biodisponibilidade oral destes dois activos é limitada pela sua baixa solubilidade aquosa, classe II do sistema de classificação biofarmacêutica. A importância clínica destes activos e o interesse em incrementar o seu desempenho biofarmacêutico fazem da pesquisa de novas formas sólidas um tema de elevado interesse e actualidade. Nesta investigação foi dado particular relevo à pesquisa de co-cristais, não descurando a eventual identificação de polimorfos, solvatos ou sais. Numa perspectiva de engenharia de cristais foram escolhidos co-formadores com grupos funcionais complementares aos dos activos, nomeadamente as piridinacarboxamidas, picolinamida, nicotinamida e isonicotinamida, e as duas xantinas, cafeína e teofilina (estas últimas em associação com a lamotrigina). Na pesquisa de co-cristais foi seguida uma abordagem termodinâmica, que incluiu o estudo de misturas binárias de diferente composição por calorimetria diferencial de varrimento e construção dos diagramas de fase binários sólido-líquido. Como método de preparação das misturas foi privilegiada a mecanoquímica, sendo a caracterização dos sólidos complementada por estudos de difracção de raios-X de pó, por espectroscopia de infravermelho, termomicroscopia e termogravimetria. xiv O estabelecimento dos diagramas de fase binários sólido-líquido permitiu identificar inequivocamente a formação de co-cristais entre o diflunisal e qualquer uma das três piridinacarboxamidas e a respectiva estequiometria: (1:1, diflunisal :co-formador) no caso do isómero orto, picolinamida, e (2:1) com os isómeros meta, nicotinamida, e para, isonicotinamida. Foram também identificadas misturas eutécticas que poderão ser igualmente úteis em formulação farmacêutica. Os diagramas ternários (diflunisal+piridinacarboxamida+etanol), estimados usando medidas de solubilidade, permitiram definir condições de obtenção dos co-cristais puros por cristalização a partir deste solvente, o que poderá ser útil em processos de transposição de escala. O estudo por espectroscopia de infravermelho aponta para arranjos cristalinos com semelhanças estruturais nos co-cristais com a mesma estequiometria, diflunisal:nicotinamida e diflunisal:isonicotinamida (pelo menos no que diz respeito a sintões supramoleculares), com diferenças acentuadas relativamente ao co-cristal diflunisal:picolinamida. No entanto, é de destacar a identificação do heterossintão ácido – N-piridínico nos três sistemas. Atendendo às potencialidades privilegiadas do sistema diflunisal:nicotinamida foi determinada a velocidade de dissolução intrínseca deste co-cristal resultando num incremento de 20 % relativamente a diflunisal puro. Confirma-se a capacidade desta nova forma sólida de diflunisal para uma possível formulação mais eficiente deste activo. O polimorfismo da picolinamida foi também investigado, dada a ausência de informação na literatura. Foram observadas duas formas sólidas enantiotrópicas, uma delas identificada pela primeira vez. A estrutura cristalina deste novo polimorfo foi resolvida, constatando-se a formação de dímeros centrossimétricos amida-amida, que se ligam dois a dois formando tetrâmeros, num arranjo que não é observado em nenhuma das estruturas de piridinacarboxamidas conhecidas. O processo de mistura de lamotrigina com qualquer dos co-formadores, por mecanoquímica na ausência de solvente, resultou em misturas físicas. O estabelecimento dos diagramas de fase binários sólido-líquido revelou-se fundamental para identificar a formação de co-cristais e estabelecer procedimentos de síntese reprodutíveis. Esta ocorre no processo de aquecimento das amostras, como se verificou com a isonicotinamida (2:1, lamotrigina:co-formador), com a nicotinamida (1:1), com a cafeína (2:1) e com a teofilina (1:1). Com a picolinamida, possivelmente devido a impedimento do azoto no anel aromático, não ocorre formação de co-cristal nas condições experimentadas. Associação dos dois activos estudados nesta tese, diflunisal e lamotrigina, dá origem, também por aquecimento, a um sal na proporção 1:1. Este sal e os co-cristais com cafeína e teofilina são potencialmente úteis numa perspectiva de terapia dual. Por fim, é de salientar a identificação e resolução das estruturas cristalinas de duas outras formas sólidas da lamotrigina: um etanoato (1:1) e um co-cristal-hidrato lamotrigina:teofilina:H2O (1:1:1).

In this thesis new solid forms of two active pharmaceutical ingredients, APIs, diflunisal and lamotrigine, both with extensive application in clinical practice, are investigated. Diflunisal is an antiinflammatory non-steroid drug that has recently been the subject of renewed interest due to its potential use in the oral therapy of familial amyloid polyneuropathy. Lamotrigine is active as an anticonvulsant and also in the treatment of bipolar disorder. The oral bioavailabilities of these two APIs are limited by their low aqueous solubilities, class II of the Biopharmaceutical Classification System. Research of new solid forms of these APIs is, therefore, a topic of utmost relevance, taking into account their medical importance and the concern of incrementing their biopharmaceutical performance. In this work, a special emphasis is put on the research of co-crystals, bearing also in mind the possible identification of polymorphs, solvates or salts. In a crystal engineering approach, co-formers were chosen that have functional groups that can give reliable supramolecular synthons with the APIs: pyridinecarboxamides, picolinamide, nicotinamide and isonicotinamide, and the two xanthines, caffeine and theophylline (the latter two in association with lamotrigine). A thermodynamic based approach is employed, that includes the investigation of binary mixtures of different composition by differential scanning calorimetry and construction of the solidliquid binary phase diagrams. Mechanochemistry is the method of choice for preparing the binary mixtures, and X-ray powder diffraction, infrared spectroscopy, thermogravimetric analysis and thermomicroscopy are used as complementary characterization methods. xvi Binary solid-liquid phase diagrams allowed identifying unequivocally the formation of cocrystals of diflunisal with each of the three pyridinecarboxamides and also their stoichiometry: (1:1, diflunisal:co-former) in the case of the ortho isomer, picolinamide, and (2:1) for the meta, nicotinamide, and for the para, isonicotinamide, isomers. Eutectic mixtures have also been identified, which may, as well, be useful in pharmaceutical formulation. Ternary diagrams (diflunisal+ pyridinecarboxamide+ethanol), estimated using solubility measurements, allowed to set up conditions for obtaining pure co-crystals by crystallization from this solvent, which may be useful for scaling-up purposes. Infrared spectroscopy data point out that the crystalline arrangements in the co-crystals with the same stoichiometry, diflunisal:nicotinamide and diflunisal:isonicotinamide, share significant structural similarities, at least in what concerns the supramolecular synthons, in opposition to what is observed for the diflunisal:picolinamide co-crystal. However, the acid – N-pyridine heterosynthon is identified in the three systems. Due to its particular relevance, the intrinsic dissolution rate of the diflunisal: nicotinamide cocrystal was determined: an increase of 20% is observed when compared to the pure API. This confirms the suitability of this new solid form of diflunisal to make part of a more efficient formulation of this API. Polymorphism of picolinamide was also investigated, given the lack of information in literature. Two enantiotropically related solid forms were identified, one of them for the first time. In the crystal structure of this new polymorph, amide-amide centrosymmetric dimers exist which bind together in pairs, giving rise to tetramers, an arrangement that is not observed in any of the known pyridinecarboxamide structures. Neat mechanochemical mixing of lamotrigine with any of the co-formers gives rise to physical mixtures. Binary solid-liquid phase diagrams were crucial to recognize co-crystal formation and their stoichiometries. Co-crystal synthesis occurs on the heating process, as observed for isonicotinamide (2:1, lamotrigine:co-former), nicotinamide (1:1), caffeine (2:1) and theophylline (1:1). With picolinamide, co-crystal formation does not take place, possibly due to hindrance of the nitrogen in the aromatic ring. Association of diflunisal and lamotrigine, the two APIs studied in this work, yields a 1:1 salt, again on the heating process. This salt and the co-crystals of lamotrigine with theophylline and caffeine are potentially useful in a dual drug therapy approach. Finally, two other lamotrigine solid forms were identified and their crystal structures solved: a new lamotrigine ethanoate (1:1) and a co-crystal hydrate lamotrigine:theophylline:H2O (1:1:1).