Reacções cutâneas adversas a fármacos aspectos clínicos, fisiopatológicos e de diagnóstico

Abstract

As reacções adversas a fármacos são respostas nocivas e inesperadas que ocorrem após administração de fármacos, usados na via adequada e dose habitual. A pele é um dos órgãos mais frequentemente atingidos por estas reacções adversas, que representam uma importante causa de morbilidade e mortalidade. Pretende-se com o presente estudo realizar uma revisão dos padrões clínicos mais frequentes de reacções cutâneas adversas a fármacos, sua fisiopatologia, métodos de diagnóstico e tratamento. A maioria destas reacções são previsíveis, quer pelo mecanismo farmacológico ou quer pelas características de metabolização do indivíduo; outras são idiossincráticas, envolvendo diferentes tipos de reacções de hipersensibilidade. Consequentemente, têm um amplo espectro clínico, podendo manifestar-se apenas como prurido ou desencadear situações potencialmente fatais, como a necrólise epidérmica tóxica. São habitualmente causadas por fármacos largamente utilizados como os antibióticos, anti-inflamatórios não-esteróides, antiepilépticos e o alopurinol. Manifestam-se sob uma grande variedade de padrões dermatológicos. Umas têm início imediato, como a urticária e o angioedema e são dependentes da desgranulação mastocitária. A maioria é de início retardado (exantema maculopapular, síndrome de hipersensibilidade a fármacos, pustulose exantemática aguda generalizada, eritema pigmentado fixo e necrólise epidérmica tóxica), estando dependentes sobretudo linfócitos T específicos. Estes são, estimulados quando o fármaco ou um metabolito, que se comporta como um hapteno, é apresentado pela célula apresentadora de antigénios ou em que o fármaco activa o receptor do linfócito T por um mecanismo semelhante a uma acção farmacológica (conceito pi). A diversidade clínica torna o seu diagnóstico diferencial um verdadeiro desafio. O reconhecimento e diagnóstico precoces destas reacções e a identificação do fármaco causal e mecanismo fisiopatológico subjacente, são fundamentais para garantir um tratamento mais eficaz e seleccionar o meio de diagnóstico mais adequado. O diagnóstico de hipersensibilidade farmacológica baseia-se fundamentalmente na avaliação clínica e sua relação cronológica com a exposição, eventualmente apoiado em testes in vitro, como a pesquisa de IgE específica ou marcadores de desgranulação mastocitária, na hipersensibilidade imediata, e testes de activação linfocitária na hipersensibilidade retardada, e, ainda, em testes cutâneos de leitura imediata (prick test) ou tardia (patch test e os testes intradérmicos). Pontualmente podem realizar-se testes de provocação oral. Contudo, estes exames são limitados e incompletamente estandardizados, não havendo nenhum teste diagnóstico isolado capaz de confirmar todos os tipos de hipersensibilidade medicamentosa. Em resumo, estas reacções cutâneas adversas apresentam um amplo espectro de padrões clínicos reflectindo a complexidade dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos, alguns ainda não totalmente esclarecidos.

Adverse drug reactions are unexpected responses to drug used through the correct route and in correct doses. Skin is one of the most frequently affected organs, representing an important cause of morbidity and mortality. The objective of the present study is to perform a review on most common clinical patterns of cutaneous adverse drug reactions, their pathophysiology, diagnosis and treatment. Most of these reactions are predictable, either by its pharmacological mechanism or by the individual metabolic characteristics. Other reactions are idiosyncratic and involve different types of hypersensitivity mechanisms. Therefore, there is a wide clinical spectrum of skin reactions, with manifestations that range from pruritus to potential life-threatening eruptions, such as toxic epidermal necrolysis. They are usually caused by common drugs, such as antibiotics, non-steroidal anti-inflammatories, anticonvulsants and allopurinol. Manifestations occur in a great variety of dermatologic patterns. Immediate reactions as urticaria and angioedema are dependent on mast cell degranulation. The most frequent are delayed reactions, as maculopapular exanthema, drug hypersensitivity syndrome, acute generalized exanthematic pustulosis, fixed drug eruption and toxic epidermal necrolysis, where specific T cells are involved. They are stimulated by the drug or one of its metabolites presented by an antigen presenting cell, or by direct activation of the T-cell receptor by the drug as in a pharmacological interaction (pi concept). Clinical diversity makes differential diagnosis a real challenge. An early recognition and suspension of the causal drug and the knowledge of the mechanisms involved are fundamental in order to ensure the most effective treatment and the choice of the most appropriate diagnostic tests. The diagnosis of drug hypersensitivity is based mainly on clinical evaluation and temporal relation with drug exposure. It can be supported by in vitro tests, such as drug specific IgE or mast cell degranulation markers in immediate hypersensitivity, and drug specific T cell activation in delayed hypersensitivity, or skin tests of the immediate (prick test) or delayed type (patch test and intradermal tests). In summary, cutaneous adverse drug reactions present with diverse clinical patterns, reflecting the complexity of pathophysiologic mechanisms involved, some of which are not yet completely understood.