Resistência Multifármacos em Carcinoma Hepatocelular - Correlação com a captação de 18F-FDG

Abstract

O carcinoma hepatocelular (CHC) é o tumor primário de fígado mais comum e o terceiro tipo de cancro mais letal a nível mundial. A ressecção cirúrgica e o transplante hepático são ainda a melhor hipótese de cura, mas uma vez que o número de doentes que pode beneficiar destas terapias é reduzido, têm vindo a ser desenvolvidas terapias alternativas, onde se inclui a quimioterapia. No entanto, tem-se constatado que o CHC é um tumor altamente resistente à quimioterapia, o que se deve, em parte à expressão de proteínas de resistência multifármacos (MDR). A principal família de proteínas MDR é a família dos transportadores ABC, onde se incluem a Pgp e a MRP1. Existem outras proteínas MDR pertencentes a outras famílias, tais como a LRP, que pertence à família de proteínas Vault. O método mais comum para avaliar a função destes transportadores envolve o estudo da captação de substratos radiomarcados, como 99mTc- MIBI. Este trabalho teve como objectivo principal avaliar se o 18F-FDG (análogo radiomarcado da glicose) constitui um radiotraçador útil, à semelhança do 99mTc-MIBI, na avaliação de MDR em três linhas celulares de CHC que diferem na expressão da proteína p53 (HepG2, HuH7 e Hep3B2.1-7), correlacionando estudos de captação e retenção com a expressão de GLUTs e de três proteínas MDR (Pgp, MRP1 e LRP). Através dos estudos de captação de 18F-FDG foi possível verificar o papel que os GLUT 1 e 3 têm na entrada deste radiofármaco nas células tumorais de CHC, uma vez que as linhas celulares com maior expressão destas proteínas são as que possuem maiores percentagens de captação. E, através dos estudos de retenção verificou-se que a expressão de proteínas MDR, principalmente a proteína Pgp, tem uma relação inversa com a captação e retenção de 18F-FDG nestas células. A retenção de 99mTc-MIBI está relacionada essencialmente com a expressão da proteína MRP1 e LRP. Este resultado confirma que este radiofármaco é substrato para a MRP1, como já se sabia, e sugere que pode ser substrato para LRP.Comparando a expressão de GLUTs e proteínas MDR com a expressão de p53 em cada linha celular verificou-se que a p53 tem uma grande influência na expressão destes dois tipos de transportadores. Através dos estudos de modulação constatou-se, ao incubar as células com verapamil, inibidor da Pgp, um aumento considerável da retenção de 18F-FDG. Com estes estudos, foi possível verificar que o 18F-FDG é substrato das proteínas MDR, nomeadamente da Pgp, e que constitui uma alternativa promissora no diagnóstico de tumores quimiorressistentes, tal como o CHC.