Monophosforyl lipid A - TLR4 agonist: a new pharmacological strategy for Alzheimer's disease?

Abstract

A neuroinflamação é um processo chave na doença de Alzheimer (DA). Por um lado, a sobre-expressão de citocinas e moléculas inflamatórias define um ambiente prejudicial que pode levar a uma manifesta deposição de substância β-amilóide (Aβ) no decorrer do processo neurodegenerativo. Contudo, um certo grau de neuroinflamação pode activar a microglia, condicionando-a a desempenhar um papel benéfico na depuração de Aβ. Notoriamente, há um crescente corpo de evidências propondo que o sistema imune inato modula a cascata inflamatória subjacente à DA através dos Toll like receptor 4 (TLR4). Com esta revisão pretendeu-se apresentar e discutir as evidências sugerindo que o agonista dos TLR4 - monofosforil lipídico A (MPL) - pode ter efeitos benéfico na patofisiologia da DA. Estudos clínicos e pré - clínicos (abordagens in vitro e in vivo) foram aqui revistos. Os dados in vivo mostraram que o MPL estimula a fagocitose de placas de Aβ por diminuir o número de depósitos e o tamanho das moléculas de Aβ e também diminuindo a quantidade de Aβ solúvel no cérebro de ratinhos. Por outro lado, o MPL também melhorou a cognição em ratinhos. Foi proposto que o MPL activou a microglia através dos receptores TLR4, criando-se assim um ambiente inflamatório favorável. Além disso, foi demonstrado que o MPL apresentou um perfil de segurança aceitável não só em ratinhos, como também em primatas. Neste momento há ensaios clínicos envolvendo o MPL como adjuvante de uma estratégia de imunoterapia com A em curso, não havendo por isso ainda conclusões sobre a sua tolerabilidade e eficácia. Este artigo de revisão permitiu a concluir que o MPL, agonista do TLR4, é uma nova ferramenta farmacológica potencialmente segura e eficaz na DA.