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Title: Dimethylaminopyridine derivatives of lupane triterpenoids acting as mitochondrial-directed agents on breast cancer cells
Authors: Bernardo, Telma Sofia Correia 
Orientador: Moreno, António
Oliveira, Paulo Jorge
Keywords: Derivados de triterpenóides; Mitocôndria; Células cancerígenas; Poro de permeabilidade transitória
Issue Date: 2011
Place of publication or event: Coimbra
Abstract: Cancer is not a unique disease but a generic term used to encompass a set of more than two hundred diseases. Although possessing biological and molecular heterogeneity, cancers share common characteristics such as uncontrolled growth and their increased resistance to apoptosis induction. Mitochondria are the powerhouse of the cells but also their suicidal weapon stores. Therefore, it is not surprising that mitochondria have emerged as intriguing targets for anticancer therapy. Compounds that directly affect mitochondrial functions and trigger apoptosis are considered as promising chemotherapeutics used to eliminate tumor cells. Triterpenoids are a class of natural occurring compounds whose anticancer activity has already documented and linked to apoptosis induction via direct mitochondrial alterations. The objective of the present work was to investigate the potential mitochondrial toxicity induced by novel dimethylaminopyridines of pentacyclic triterpenes derivatives, using isolated hepatic mitochondrial fractions and comparing their effectively as anti-cancer agents in three distinct cell lines. The present work supports the idea that DMAP triterpenoid derivatives can be promising chemotherapeutic agents since effects were more prominent in cancer vs. non-cancer cells. Assays on isolated hepatic mitochondria showed a multitude of different effects in several targets, although most can induce the mitochondrial permeability transition pore (MPTP). In fact, we can speculate that MPTP induction may be one mechanism by which these compounds cause cell death. Nevertheless, further refinement of the molecules can be expected since mitochondrial toxicity in non-target organs is likely. We also confirm that the test compounds act in different ways according to their number, orientation and position of DMAP groups.
O cancro não é uma doença particular mas sim um termo genérico que abrange mais de duzentas patologias. Embora exista heterogeneidade a nível molecular e biológico, os diferentes tipos de cancro apresentam características comuns como o crescimento descontrolado e uma maior resistência à indução de apoptose. As mitocôndrias não só são responsáveis pela produção de energia na célula como também encerram alguns factores pró-apoptóticos. Assim, não é de surpreender que as mitocôndrias se tenham tornado alvo de interesse na terapia anticancerígena. Compostos que directamente afectam as funções mitocondriais e que induzam apoptose são considerados quimioterapêuticos promissores para eliminar as células tumorais. Os triterpenóides são uma classe de compostos que existem na natureza cuja acção anticancerígena foi já descrita como estando associada à indução de apoptose por efeitos directos na mitocôndria. O objectivo deste trabalho centrou-se em investigar a potencial toxicidade mitocondrial induzida por novas dimetilaminopiridinas, derivadas de triterpenos pentacíclicos, usando fracções mitocondriais isoladas de fígado e comparando o seu efeito anti-tumoral em três linhas celulares distintas. Este trabalho sustenta a ideia de que os DMAP derivados de triterpenóides podem ser promissores agentes quimioterapêuticos pois os seus efeitos são mais proeminentes em células cancerígenas que em células normais. Ensaios com mitocôndrias isoladas de fígado mostraram que estes compostos têm efeitos diferentes e alvos também diferentes embora a maioria consiga induzir o poro transitório de permeabilidade mitocondrial. De facto, podemos especular que a indução do poro de permeabilidade transitória mitocondrial pode ser um dos mecanismos pelo qual estes compostos induzem morte celular. No entanto, um aperfeiçoamento das moléculas pode ser esperado uma vez que a toxicidade mitocondrial em outros órgãos é provável. Confirmámos também que os compostos testados actuam de diferentes maneiras de acordo com o número, orientação e posição dos grupos DMAP.
Description: Dissertação de mestrado em Biologia Celular e Molecular, apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.
URI: http://hdl.handle.net/10316/25842
Rights: openAccess
Appears in Collections:FCTUC Ciências da Vida - Teses de Mestrado

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