The role of Astroglial Type 1 Cannabinoid Receptor in Memory Functions

Abstract

O Sistema Endocanabinóide é um importante sistema modulador envolvido na regulação de funções fisiológicas como a aprendizagem e a memória. O receptor canabinóide tipo 1 (CB 1) encontra-se abundantemente expresso no encéfalo primariamente em neurónios. Recentemente, a sua presença foi demonstrada em astrócitos. Os astrócitos, aos quais se atribuem classicamente funções de suporte neuronal, participam intrinsecamente na comunicação bidireccional com neurónios exercendo deste modo uma modulação em fenómenos de transmissão e plasticidade sináptica. Estudos recentes mostram que a activação exógena de CB1 em astrócitos do hipocampo, pela acção de agonistas naturais e sintéticos, prejudica a memória de trabalho em ratinhos e induz ainda alterações na plasticidade sináptica. Contudo, a função endógena deste receptor em astrócitos in vivo é desconhecida. Dados não publicados do laboratório de acolhimento indicam que o receptor CB1 em astrócitos é necessário para memória de reconhecimento de objectos possivelmente através de um mecanismo envolvendo D-Serina, um co-agonista dos receptores de NMDA. Contudo, é ainda desconhecido o mecanismo envolvendo os CB1 em astrócitos e a formação deste tipo de memória. Devido ao facto das alterações de longo prazo na plasticidade sináptica no hipocampo serem assumidas como um potencial mecanismo de formação memória de reconhecimento de objectos, tencionamos desvendar o papel do CB1 em astrócitos nesses mesmos fenómenos de plasticidade sináptica. Para alcançar os nossos objectivos, usamos electrofisiologia in vivo combinada com tratamentos farmacológicos em ratinhos mutantes que não expressam o CB1 em astrócitos de modo a investigar o papel deste receptor na funcionalidade sináptica da região CA3-CA1 Schaffer Collateral no hipocampo. Os nossos resultados indicam que os receptores CB1 em astrócitos são cruciais para a indução e a manutenção de uma potenciação de longa duração que é dependente dos receptores NMDA. Demonstramos ainda que a administração sistémica de D-Serina é capaz de recuperar a perda da capacidade de potenciação exibida ratinhos que não expressam CB1 em astrócitos. Em suma, os nossos resultados reforçam o crescente conceito de que o sistema Endocanabinóide é essencial para a comunicação bidireccional entre neurónios e glia, participando na regulação da plasticidade sináptica dependente de astrócitos nas sinapses glutamatérgicas do hipocampo.

The endocannabinoid system is an important modulatory system, which is involved in the regulation of many physiological processes including learning and memory. The type 1 cannabinoid receptor (CB1) is abundant in the brain where it is mainly expressed on neurons. Moreover, it has also been shown that CB1 receptor is also present in astrocytes. Although astrocytes were long thought to be mainly supportive cells, it is now recognized that they play key roles in bidirectional communication with neurons, thereby modulating important aspects of synaptic transmission and plasticity. Recent key studies show that exogenous activation of hippocampal astroglial CB1 by natural or synthetic CB1 agonists impairs working memory in mice and induces alterations of synaptic plasticity. However, the endogenous role of astroglial CB1 receptors in vivo is unknown. Unpublished data from the host laboratory indicate that CB1 receptor in astrocytes is necessary for object recognition memory likely through a mechanism involving hippocampal D-serine, a co-agonist of the NMDA receptor. However, the neuronal mechanism by which astroglial CB1 receptor control this memory function is unknown. As long term changes in hippocampal synaptic plasticity are thought to participate in object recognition memory, we proposed to assess the role of CB1 receptor located in astrocytes in hippocampal synaptic plasticity. We used in vivo electrophysiology combined with conditional mutant mice lacking type-1 cannabinoid receptors and pharmacological approaches to investigate the role of astroglial CB1 receptor on synaptic functionality of the CA3-CA1 Schaffer Collateral Pathway in the hippocampus. Our results indicate that astroglial CB1 receptor is crucial for induction and maintenance of hippocampal NMDAR-dependent long term potentiation in the CA3-CA1 Shaffer Collateral pathway. We demonstrated that systemically administration of D-serine is also able to rescue the impairment in hippocampal NMDAR-dependent long term potentiation exhibited in mice lacking astroglial CB1 receptors. Altogether these results boost the growing concept that endocannabinoid system is crucial for neuronal-glial bidirectional communication, participating in the astrocytic-dependent regulation of synaptic plasticity in hippocampal glutamatergic synapses.