Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/23526
Title: The interplay between vascular and mitochondrial abnormalities in type 2 diabetes and Alzheimer’s disease
Authors: Carvalho, Cristina 
Orientador: Moreira, Paula
Santos, Maria
Issue Date: 13-Jun-2013
Citation: CARVALHO, Cristina Isabel Marques Maurício de - The interplay between vascular and mitochondrial abnormalities in type 2 diabetes and Alzheimer’s disease. Coimbra : [s.n.], 2013. Tese de doutoramento. Disponível na WWW: http://hdl.handle.net/10316/23526
Abstract: A doença de Alzheimer (AD) é a forma mais comum de demência a nível mundial e a sua incidência continua a aumentar, de um modo proporcional ao aumento no envelhecimento da população, especialmente em países desenvolvidos. Evidências incontestáveis mostram que um excessivo consumo de substâncias ricas em açúcar está na base de doenças como obesidade e diabetes tipo 2 (T2D). Do mesmo modo, resultados de estudos epidemiológicos revelam que existe uma correlação entre T2D e AD. Assim, é seguro afirmar que o envelhecimento e a T2D são dois dos maiores fatores de risco para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, nomeadamente AD. No entanto, o exato mecanismo pelo qual estas duas patologias levam ao estabelecimento de disfunção cognitiva e morte das células neuronais continua a ser assunto de controvérsia, sendo que as alterações cardiovasculares ganham destaque como possíveis responsáveis por este processo. De facto, tanto o envelhecimento como a T2D são caracterizados por modificações vasculares e episódios de hipoxia contribuindo desse modo para a deterioração e morte das células neuronais. Com base nestes resultados, o principal objetivo desta dissertação foi avaliar e comparar o efeito da idade e da prevalência de T2D em vasos cerebrais e sinaptossomas, verificando se existe similaridade entre essas alterações e as presentes num modelo animal de AD (ratinho 3xTg-AD). Encontra-se ainda descrito que a disfunção mitocondrial e o stresse oxidativo são dois dos intervenientes mais importantes na fisiopatologia de AD, como tal, propusemos ainda avaliar se a disfunção endotelial a nível do cérebro pode interferir com as mitocôndrias cerebrais, alterando o seu normal funcionamento e induzindo morte neuronal.Através de estudos in vivo fomos capazes de demonstrar que o envelhecimento e a T2D induzem um aumento dos níveis de stresse oxidativo dependente da idade, bem como, uma diminuição dos sistemas de defesa antioxidante nos vasos cerebrais. Apresentamos ainda nesta dissertação, resultados que mostram que essas alterações são de algum modo semelhantes às observadas em casos de hipoxia crónica demonstrando que o comprometimento vascular devido a aumento dos níveis de stresse oxidativo no envelhecimento e T2D podem induzir diminuição na distribuição de oxigénio ao cérebro comprometendo a sua homeostasia, aumentando a predisposição para neurodegeneração. Além do anteriormente descrito, fomos ainda capazes de demonstrar num modelo de ratinho para T2D que as alterações observadas nos vasos cerebrais são semelhantes às observadas nos ratinhos 3xTg-AD. Comprovamos ainda, que essas alterações parecem interferir com o normal funcionamento das mitocôndrias cerebrais induzindo a libertação de fatores pro-apoptóticos através do poro mitocondrial de permeabilidade transitória promovendo a morte celular. Observámos ainda que algumas destas alterações são específicas de acordo com o tipo celular e que os vasos cerebrais estão na linha da frente de defesa do cérebro sofrendo alterações diferentes das observadas nos sinaptossomas. Numa tentativa de compreender melhor o mecanismo pelo qual estas alterações ocorriam, através de estudos in vitro, fomos capazes de demonstrar que as células endoteliais são os intervenientes principais neste aumento de suscetibilidade para neurodegeneração, e que o aumento na produção do ião superóxido pela mitocôndria parece ser o evento chave responsável por um aumento na suscetibilidade destas células a insultos tóxicos, nomeadamente a normal deposição de abeta que ocorre com o envelhecimento. Resumo XV Deste modo, ao longo desta dissertação, os nossos resultados mostram que as alterações cerebrovasculares podem ser a ligação que falta para o melhor conhecimento da estreita associação entre T2D e AD, através da disrupção da barreira hematoencefálica com indução de disfunção mitocondrial, culminado num aumento da morte neuronal.
Description: Tese de doutoramento em Biologia, na especialidade Biologia Celular, apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/23526
Rights: openAccess
Appears in Collections:FCTUC Ciências da Vida - Teses de Doutoramento

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