Imunoterapia na doença alérgica

Abstract

A alergia é frequentemente considerada um processo de reacção inflamatória mediada por um alergénio. As doenças alérgicas afectam essencialmente indivíduos atópicos com predisposição genética para sintetizar anticorpos IgE específicos contra alergénios ambientais comuns. A apresentação dos alergénios por Células Apresentadoras de Antigénio resulta na polarização de células T específicas em células T helper 2 (Th2). Estas células, através da produção de IL-4 e IL-13, despoletam a síntese de IgE e, através da produção de IL-5, atraem e activam eosinófilos. Os anticorpos IgE específicos ligam-se a receptores de alta afinidade (FcεRI) de basófilos circulantes e mastócitos da pele e mucosas. No caso de exposição contínua ou re-exposição ao alergénio surge uma resposta bifásica com hipersensibilidade imediata e um componente inflamatório tardio. Na fase inicial ocorre desgranulação de mastócitos com libertação de mediadores inflamatórios como histamina, proteases, leucotrienos, prostaglandinas e citocinas. A fase tardia resulta da libertação adicional de mediadores inflamatórios desencadeada por eosinófilos, neutrófilos, basófilos, macrófagos e células T CD4+. O melhor tratamento para a doença alérgica é a evicção dos alergénios, quando tal não é viável e apenas em indivíduos seleccionados, a imunoterapia especifica pode modificar o curso da doença e melhorar a qualidade de vida. A imunoterapia específica (ITE) consiste na administração de alergénios modificados induzindo o sistema imunitário a tolerar os alergénios envolvidos na reacção alérgica. O mecanismo de actuação da ITE não está completamente esclarecido, embora seja aceite a sua intervenção na produção de IgG e IgE, apresentação antigénica, activação de células T e actuação de mastócitos e eosinófilos. Após ITE, ocorre elevação de IgG específica, nomeadamente IgG4, que actua como “bloqueador” impedindo a activação de basófilos, mastócitos IgE mediada e a ligação do complexo alergénio-IgE ao receptor de baixa afinidade da IgE (FcγRII) que se encontra na superfície de células B, diminuindo a capacidade destas células apresentarem os alergénios às células T específicas. Outro mecanismo ITE consiste na elevação de células T reguladoras (Treg), as quais têm um papel fundamental na tolerância do sistema imunitário encontrando-se diminuídas em indivíduos alérgicos. A funcionalidade destas células requer expressão do factor de transcrição Fox p 3, IL-10 e TGF-β. A ITE actua ainda no desvio de células Th2 para células com o perfil Th1 (T helper 1), inibindo eosinófilos e mastócitos e diminuindo a produção de IgE. Como foi referido o conhecimento do mecanismo de actuação da ITE está em constante actualização, havendo autores que apresentam novas propostas ainda em estudo, nomeadamente o papel da ITE na imunidade inata ou na indução da apoptose em células Th2, temas que serão abordados ao longo deste artigo de revisão. Existem critérios para selecção de doentes a submeter a ITE. Esta pode ser administrada por via subcutânea ou sublingual sendo utilizados extractos padronizados de um ou mais alergénios em doses progressivamente crescentes. A administração por via subcutânea deve ser efectuada exclusivamente em unidades de saúde especializadas, dado o risco de reacções sistémicas graves. Já a via sublingual pode ser administrada no domicílio, de acordo com indicações médicas rigorosas.

Allergy is frequently considered an inflammation process allergen mediated. Usually allergic diseases appear mostly in individuals which have an inherited genetic predisposition to produce specific antibodies against common allergens. The antigen (allergen) presentation results in a Th2 (T helper 2) differentiation of specific T cells. These cells, by producing interleucin (IL)-4 and IL-13 trigger the IgE synthesis, while by producing IL-5 they attract and activate eosinophils. Then IgEs bind to high affinity receptor (FcεRI) on effector cells such as basophils and mast cells. In case of continuous exposure or re-exposure a two phases response occurs: early and late phase of allergic reaction. The early phase reaction is a consequence of allergen molecules activating release of inflammatory mediators including histamine, proteases, leukotrienes prostaglandins and cytokines. The late phase response results from a further wave of inflammatory mediators released from the recruited cellular infiltrate of eosinophils, neutrophils, basophils, macrophages and CD4+ T cells. The best treatment for allergic disease is allergen avoidance, however in selected patients where there is a clear demonstration of symptoms on exposure to an offending allergen and documentation of allergen-specific IgE, allergen-specific immunotherapy selectively modulates the immune response and is potentially curative. Specific immunotherapy (SIT) involves administration of modified allergens that induce a state of clinical and immune tolerance to that allergen. The SIT mechanism isn’t entirely known, however it acts at each step of the allergic reaction: IgE and IgG productions, antigen presentation, T cell activation and mast cell and eosinophil homing. The elevation of specific IgG during SIT, notably IgG4 that is considered as blocking antibodies, preventing basophils and mast cells IgE mediated activation and the binding of allergen-IgE complexes on the low affinity receptor for IgE (FcγRII) at the surface of B cells, thus decreasing the capacity of these cells to present the allergen to specific T cells. Another SIT mechanism consist of the elevation of regulatory T cells which have a fundamental role in the immune system tolerance and which are low in allergic individuals. The function of these cells requires expression of the transcription factor Fox p3, IL-10 e TGF-β. SIT also acts in the Th2 to Th1 (T helper 1) shift, inhibiting eosinophils and mast cells and decreasing IgE production. As referred above the knowledge of the SIT acting mechanism is constantly being up-dated. Some authors present new proposals still under research, for example the role of SIT on innate immunity or on induction of apoptosis of Th2 cells, topics which are dealt with in these review article. There is a criterion for the selection of patients to be submitted to SIT. There are two kinds of immunotherapy: subcutaneous or sublingual. Subcutaneous immunotherapy should be exclusively carried through in specialized health units due to the risk of serious systemic reactions. Sublingual immunotherapy may be administrated at home, according to rigorous medical orientation.