Carcinoma gástrico difuso hereditário

Abstract

A grande maioria dos carcinomas gástricos são formas esporádicas, mas em 10% dos casos existe agregação familiar e destes, apenas, 1% a 3% são carcinomas hereditários. O carcinoma gástrico hereditário foi descrito, pela primeira vez, em 1964 em três famílias Maori da Nova Zelândia. Em 1998 Guilford identificou em membros destas famílias a mutação do gene CDH1 (caderina-E) tendo-se demonstrado, pela primeira vez, a existência de um padrão de hereditariedade autossómico dominante de penetrância incompleta nalgumas famílias com carcinoma gástrico difuso. Um ano mais tarde, em 1999, o International Gastric Cancer Linkage Consortium (I.G.C.L.C.) estabeleceu os critérios para definir o carcinoma gástrico difuso hereditário (C.G.D.H.). Em 30% das famílias que cumprem os critérios do I.G.C.L.C. para o C.G.D.H. encontra-se a mutação do gene CDH1 (caderina-E). O C.G.D.H. é, habitualmente, detectado antes dos 40 anos e é, frequentemente, multifocal, localizando-se os focos carcinomatosos em toda a mucosa gástrica, desde o cardia até à região pré-pilórica. Foram estabelecidos critérios para a realização de testes genéticos para a mutação CDH1 em membros de famílias C.G.D.H.. A maioria das publicações recomenda o aconselhamento e rastreio genético a partir dos 20 anos, todavia factores individuais poderão condicionar a idade para a realização dos testes. O rastreio endoscópico convencional tem-se revelado ineficaz para o diagnóstico de lesões iniciais do C.G.D.H. em portadores assintomáticos da mutação, o que se justifica pelas características das lesões: inframilimétricas, localizadas sobre epitélio normal e multicêntricas. Focos carcinomatosos de células em anel de sinete foram identificados em, praticamente, 100% das peças de gastrectomia praticadas em portadores assintomáticos. 4 Em contrapartida foram muito escassos os indivíduos em que as lesões foram diagnosticadas pré-operatóriamente. A ineficácia dos métodos de rastreio, a elevada penetrância da mutação CDH1 e a grande frequência de focos carcinomatosos nas peças em que a gastrectomia foi praticada, justifica a gastrectomia total profiláctica como opção terapêutica válida e esta intervenção deverá ser oferecida a todos os indivíduos portadores de mutações germinativas dos gene CDH1 pertencentes a famílias que preenchem os critérios I.G.C.L.C. para o C.G.D.H.. O momento ideal para realizar a gastrectomia profiláctica não está, ainda, definido, mas para a maioria dos autores não deverá ser praticada antes dos 20 anos. Nos doentes com mutações do gene CDH1 que recusam a cirurgia profiláctica deverão ser vigiados por endoscopia e biopsia, se possível cromoendoscopia, bi-anual. Os carcinomas gástricos hereditários difusos podem ser enquadrados noutras síndromes de predisposição genética (síndrome de Lynch, polipose adenomatosa familiar, síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Cowden e síndrome de Li-Fraumeni), verificando-se, também, a existência de outros tipos de cancro com maior predominância em famílias com C.G.D.H., particularmente o carcinoma lobular da mama.

The vast majority of gastric cancers are sporadic, but in 10% of cases they appear in families and of these, only 1% to 3% are hereditary. Hereditary gastric cancer was described for the first time in 1964 in three Maori families in New Zealand. In 1998 Guilford identifies, in members of these families, the mutation of E-cadherin (CDH1) gene, demonstrating for the first time the existence of an autossomal dominant pattern of inheritance with incomplete penetration in some families with diffuse gastric cancer. A year later in 1999, the International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) established the criteria for defining hereditary diffuse gastric cancer (H.D.G.C.). In 30% of the families which fulfill the I.G.C.L.C. criteria, the CDH1 gene mutation can be found. H.D.G.C. is usually detected before the age of 40 and is often multifocal, affecting the entire gastric mucosa, from the cardia to the pre-pyloric region. Criteria for carrying out genetic tests for the CDH1 mutation, in family members with H.D.G.C., have been established. Most publications recommend genetic screening from the age of 20, although individual factors may affect the age at which testing is carried out. Conventional endoscopic screening has proven to be ineffective in the diagnosis of early gastric cancer in asymptomatic carriers of the mutation because the lesions are microscopic, localized on the normal epithelium and multicentric. Foci of signet-ring cells were identified in practically 100% of tissue from gastrectomies performed on asymptomatic carriers. In contrast, there were very few individuals in whom lesions were diagnosed pre-operatively. 6 The ineffectiveness of screening methods, the high rate of penetration of the CDH1 mutation and the commonness of cancerous foci in tissue from gastrectomies, justifies a prophylactic total gastrectomy as a valid therapeutic option. This intervention should be offered to all carriers of the CDH1 germinative mutation belonging to families which fulfill the I.G.C.L.C. for H.D.G.C.. The ideal time to carry out a prophylactic surgery should be examined with an endoscopy and biopsy (if possible, chromoendoscopy) twice a year. Diffuse hereditary gastric cancer can be framed in other syndromes of genetic predisposition (Lynch syndrome, familial adenomatous polyposis, Peutz-Jeghers syndrome, Cowden syndrome and Li-Fraumeni syndrome) and lobular breast cancer is paticulary predominant in families with H.D.G.C..