Structural, physicochemical and photophysical studies of new cyclen derivatives and evaluation of their potential as MRI and MRI-NIR probes

Abstract

Imagem por Ressonância Magnética (IRM) é uma modalidade de imagem onde um mapa multi-dimensional de sinais de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de 1H pertencentes a uma dada amostra é gerado. É bastante utilizada em investigação biomédica e em prática clínica pela sua capacidade de obter imagens de elevada resolução espacial de tecidos moles. Nestas, sinais RMN de 1H pertencentes a tecidos constitutivos são mapeados, principalmente os de 1H pertencentes a moléculas de água, dada a sua elevada abundância natural e sensibilidade da técnica ao sinal proveniente destes núcleos. Tem havido um grande interesse em melhorar a qualidade das imagens obtidas por IRM desde a sua implementação, nomeadamente através do aumento de contraste obtido entre unidades de volume. Isto é conseguido através da administração de Agentes de Contraste (AC), compostos que modulam a intensidade de sinal das imagens obtidas. Complexos de GdIII baseados em poliaminocarboxilatos cíclicos ou lineares são a classe de AC mais estudada e todos os AC disponíveis comercialmente são baseados neste tipo de complexos. No entanto, é possível aumentar a eficácia destes compostos. Este trabalho foca-se na caracterização físico-química, fotofísica e estrutural de dois tipos de sistemas. O primeiro tipo, consistindo em derivados de cicleno com três braços pendentes metilfosfonato – DO3P, DO3P1Pr e DO3P1ol – e os seus respectivos complexos de LnIII foram estudados de forma a determinar o seu potencial como AC para IRM e também para determinar qual o efeito de um braço pendente adicional nas suas propriedades físico-químicas e estruturais. Os estudos realizados permitiram avaliar qual o esquema de coordenação apresentado por estes complexos, em particular que um braço pendente adicional propionato ou propanol não estão envolvidos na coordenação do ião LnIII central quando outros três braços pendentes metilfosfonato o estão. O segundo tipo de sistema, consistindo em derivados de cicleno com braços pendentes piridina-N-óxido – DO2A-trans-(pyNO)2 – e respectivos complexos de LnIII foram também estudados e as suas propriedades físico-químicas, fotofísicas e estruturais foram analisadas. O potencial destes complexos como sondas de imagem para IRM e infra-vermelho próximo foram avaliados, nomeadamente a sua eficácia como AC de IRM e a capacidade sensibilizar luminescência de lantanídeos. Os resultados obtidos indicam que este sistema é um candidato potencial para estas aplicações uma vez que apresenta estabilidades termodinâmica e cinética favoráveis e que apresenta a capacidade de sensibilizar luminescência de iões LnIII (LnIII = EuIII, TbIII, YbIII, NdIII, HoIII and PrIII).

Magnetic Resonance Imaging (MRI) is an imaging modality where a multi-dimensional map of 1H Nuclear Magnetic Resonance (NMR) signals from a given sample is generated. It is widely used in biomedical research and clinical practice due to its ability to obtain high spatial resolution imaging of soft tissues. Here, 1H NMR signals from constitutive tissues are mapped, mainly the ones from water molecules, due to their high natural abundance in soft tissues and high relative sensibility of their NMR signal. There has been a great interest in increasing the quality of the obtained MRI images since its implementation as an imaging modality, namely through contrast enhancement between volume units. This can be done by administration of Contrast Agents, compounds that modulate the signal intensity of the obtained images. GdIII complexes based on macrocyclic or linear aminocarboxylates are the most studied class of CAs and all the commercially-available CAS are based on these complexes. However, there is the possibility of increasing their efficiency and much effort has been made in this direction. This work is focused on the structural, photophysical and physicochemical properties of two types of systems. The first type, cyclen derivatives with three methylphosphonate pendant arms - DO3P, DO3P1Pr and DO3P1ol – and their respective LnIII complexes were studied in order to determine their potential as MRI CAs and also to determine the role of additional pendant arms in their structural and physicochemical properties. The studies performed allowed for determination of the coordination scheme presented by these complexes, namely that an additional propionate and propanol pendant arms do not participate in central LnIII ion coordination when three methylphosphonate pendant arms are also involved. The second type, a cyclen derivative with pyridine-N-oxide pendant arms – DO2A-trans-(pyNO)2 – and its respective LnIII complexes were also studied and their physicochemical, photophysical and structural properties analyzed. The potential of these complexes as bimodal MRI and Near-Infrared Imaging probes was evaluated, namely its efficiency as a MRI CAs and the capacity to sensitize lanthanide luminescence. The obtained results indicate that this system is a potential candidate for such applications since its shows suitable thermodynamic and kinetic stabilities and the ability to efficiently sensitize LnIII luminescence (LnIII = EuIII, TbIII, YbIII, NdIII, HoIII and PrIII).