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Title: Effect of Purines in the Developing Hippocampus - Consequences for the Establishment of Circuits Related to Learning and Memory
Authors: Silva, Carla Sofia Gomes da 
Orientador: Cunha, Rodrigo
Keywords: Purinas; Hipocampo
Issue Date: 13-Dec-2011
Citation: SILVA, Carla Sofia Gomes da - Effect of Purines in the Developing Hippocampus - Consequences for the Establishment of Circuits Related to Learning and Memory. Coimbra : [s.n.], 2011
Abstract: O sistema nervoso desenvolve-se seguindo uma série precisa de etapas que fazem parte de um programa de desenvolvimento. O sistema purinérgico - que compreende os neuromoduladores/neurotransmissores denominados purinas (dos quais se destacam a adenosina e o ATP), respectivos receptores, enzimas e transportadores que promovem a sua produção ou remoção – está presente no sistema nervoso central desde fases muito iniciais do desenvolvimento. A versatilidade deste sistema manifesta-se pela sua capacidade em modificar a expressão e localização dos seus receptores, enzimas e transportadores de acordo com o nível de maturação do animal. O aperfeiçoamento de métodos de isolamento de fracções membranares permitiu observar que o receptor A2A para a adenosina, cuja expressão é muito reduzida no hipocampo adulto onde é conhecido controlar a libertação pré-sináptica de neurotransmissores, tem uma expressão abundante em domínios pós- e extrasinápticos no hipocampo de ratinhos com 5 a 7 dias pós-natais. Em fases mais tardias do desenvolvimento, parece haver uma diminuição progressiva da sua expressão. A activação deste receptor no hipocampo em desenvolvimento parece depender já nesta fase da libertação pré-sináptica de ATP como sugere a presença do enzima ecto-5’-nucleotidase envolvida na produção de adenosina a partir do ATP em regiões igualmente pós-sinápticas. Durante a primeira semana pós-natal, a adenosina endógena parece ser necessária para a estabilidade de receptores do tipo AMPA/kainato e GABAA uma vez que o bloqueio de receptores A1 e A2A, os dois principais subtipos de receptores de adenosina presentes no hipocampo, conduz ao “enfraquecimento” da transmissão sináptica GABAérgica e glutamatérgica. Técnicas de biologia celular e molecular confirmaram a endocitose dependente de clatrina dos receptores ionotrópicos para o GABA e glutamato após bloqueio de receptores A1 e A2A. Este efeito modulador sobre a actividade sináptica parece ser reversível em sinapses glutamatérgicas mas de difícil recuperação em sinapses GABAérgicas. Embora se desconheçam os mecanismos subjacentes, estas observações sugerem um papel relevante dos receptores de adenosina durante a sinaptogénese. A disrupção do sistema de modulação mediado pelos receptores de adenosina revelou-se prejudicial ao desenvolvimento de circuitos de aprendizagem e memória no hipocampo, uma vez que o bloqueio crónico de receptores de adenosina pela cafeína (que bloqueia não especificamente receptores A1 e A2A a baixas concentrações) induziu uma série de modificações morfológicas e fisiológicas no hipocampo de ratinhos com 6 dias pós-natais, essencialmente observadas em interneurónios. Algumas destas modificações são stresse celular, síntese anormal de GAD 67 e aglomeração de proteínas do sistema GABAérgico bem como uma desregulação do balanço entre a transmissão sináptica GABAérgica e glutamatérgica. Os animais adultos expostos a antagonistas de receptores de adenosina durante o desenvolvimento revelaram défices cognitivos quando sujeitos a testes comportamentais que avaliam a memória espacial e não espacial, o que mostra que houve uma violação do programa de desenvolvimento desencadeada pelos tratamentos. Se no animal imaturo as principais modificações após exposição crónica a cafeína foram observadas no sistema GABAérgico, no adulto o sistema glutamatérgico parece ser morfológica e fisologicamente mais afectado. O GABA e o glutamato foram descritos como moléculas importantes agindo como factores tróficos durante o desenvolvimento. A adenosina surge então, como um poderoso modulador que parece alterar alterar a sinalização mediada por receptors ionotrópicos para o GABA e glutamato, podendo interferir em processos como diferenciação, migração e morte celular, sinaptogénese e neurotransmissão. Uma violação das leis que governam estes processos poderá estar na base das modificações observadas a longo-termo e ao estabelecimento de circuitos de aprendizagem e memória no hipocampo que funciona de forma aberrante.
The nervous system develops following a series of steps respecting a developmental programme. The purinergic system - comprising the neuromodulators/neurotransmitters called purines (the most famous being ATP and adenosine), their receptors, enzymes and transporters that promote their production or removal – is present in the central nervous system since initial stages of development. The versatility of this system relies on its ability to modify the expression and localization of their receptors enzymes and transporters according to the stage of the development. Improvement of methods for isolation of membrane fractions allowed the observation that A2A receptors, whose expression is very low in the adult hippocampus where they control the presynaptic release of neurotransmitters, has an abundant expression in post and extrasynaptic fractions of hippocampal synaptic membranes from 5-7 days-old mice. In later stages of development, A2A receptors suffer a progressive down-regulation . The activation of this receptor subtype in the developing hippocampus seems to depend on the presynaptic release of ATP, suggested by the presence of the enzyme ecto-5 '-nucleotidase, involved in the production of adenosine from ATP, in postsynaptic membranes. During the first postnatal week, endogenous adenosine seems to be necessary for the stability of AMPA/kainate and GABAA receptors, since the blockade of A1 and A2A receptors, the two main subtypes of adenosine receptors present in the hippocampus induced the weakening of the GABAergic and glutamatergic synaptic transmission. Techniques of cellular and molecular biology confirmed the clathrin-dependent endocytosis of ionotropic GABA and glutamate receptors after A1 and A2A receptor blockade. This effect on synaptic activity seems to be reversible in glutamatergic synapses and long-lasting in GABAergic synapses. Although the intracellular mechanisms linking adenosine receptor blockade to the internalization of GABAA and AMPA/kainate receptors are not understood, these observations suggest a role of adenosine during synaptogenesis. The disruption of the modulation afforded by adenosine receptors seems to have detrimental effects in the establishment of hippocampal circuits related to learning and memory, since the chronic blockade of adenosine receptors by caffeine (which is a non-selective antagonist of A1 and A2A receptors at low concentrations) changed several physiological and morphological parameters in hippocampus of 6 days-old mice, particularly evident in interneurons. Some of these modifications are cellular stress, abnormal synthesis of GAD 67 and agglomeration of proteins belonging to the GABAergic system, as well as an imbalance between the GABAergic and glutamatergic neurotransmission. Adult animals exposed to adenosine receptor antagonists during development showed cognitive deficits when subjected to behavioral tests that assess spatial and non spatial memory, suggesting that there was a violation of the normal developmental program. If in immature animals the main changes observed after chronic exposure to caffeine were observed in the GABAergic system, in the adult, the glutamatergic system seems to be the most affected. GABA and glutamate were identified as capable of exerting trophic actions during brain development. Adenosine, having a powerful control over signaling cascades activated/inactivated by ionotropic receptors for GABA and glutamate can interfere with fundamental stages of neural development such as the differentiation of progenitor cells, migration and cell death, synaptogenesis and neurotransmission, which can be the cause or contribute to the genesis of the long-term modifcations observed in the adult hippocampus.
Description: Tese de doutoramento em Biologia, especialidade de Fisiologia, apresentada à Faculdade de Letras da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/17891
Rights: openAccess
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