Doença de Graves: Novas terapêuticas

Abstract

Graves' disease is a complex autoimmune pathology. Its pathogenesis encompasses varied aspects, namely immune (due to a potential Th1/Th2 and Th17/Tregulatory imbalance or a decrease in regulatory B cells), genetic (variants of genes that code for interleukins, FoxP3, CTLA-4, BAFF and CCR6), microbiota-associated (Helicobacter pylori and Yersinia enterocolitica) and environmental factors (exposure to vanadium and organochlorine pesticides).Currently, main therapies include antithyroid drugs, radioactive iodine ablation and thyroidectomy, with unsatisfactory results. However, during recent years and with more developed technology, new therapies are being studied that could be used in the future in patients with Graves' disease.Low molecular weight compounds are a group of substances that function as antagonists or inverse agonists of TSH receptors, thus preventing excessive activation of thyroid cells and K1-70™ is a monoclonal antibody that blocks the stimulatory activity of the TSH receptor.ATX-GD-59 is an antigen-specific therapy that is based on the combination of two peptides obtained from the TSH receptor. When administered, it works with apitopes, with a view to reducing the activation of antigen-presenting cells and, therefore, antibody-producing B cells.Iscalimab and rituximab are monoclonal antibodies against CD40 and CD20, respectively. Iscalimab acts by inhibiting CD40 expressed on T cells. When inhibited, it does not join its ligand, expressed on B cells, meaning that they are not activated and therefore cannot produce antibodies. Rituximab works by decreasing peripheral B cells that express CD20.RVT-1401 inhibits FcRn, contributing to the elimination of IgG. Belimumab antagonizes BAFF, interfering in B cell activation and differentiation.Lastly, HIFU is a therapy that uses high-intensity focused ultrasounds to ablate the thyroid gland.The study of these new therapies in Graves' Disease has shown promising results, meaning they could be included in the treatment of this disease. This narrative review will address the main new therapies, as well as the respective scientific evidence to which they are attributed.

A doença de Graves é uma patologia autoimune bastante complexa. A sua patogénese engloba vertentes variadas, nomeadamente fatores imunes (por potencial desequilíbrio Th1/Th2 e Th17/Treguladoras ou diminuição das células B reguladoras), fatores genéticos (variantes de genes que codificam para interleucinas, FoxP3, CTLA-4, BAFF e CCR6), fatores associados à microbiota (Helicobacter pylori e Yersinia enterocolitica) e fatores ambientais (exposição ao vanádio e a pesticidas organoclorados).Atualmente, as principais terapêuticas utilizadas para esta patologia são os antitiroideus de síntese, a ablação com iodo radioativo e a tiroidectomia. Estão a ser estudadas novas terapêuticas que futuramente podem vir a ser utilizadas em indivíduos com doença de Graves.Os compostos de baixo peso molecular são um grupo de substâncias que funcionam como antagonistas ou agonistas inversos dos recetores da TSH impedindo assim a ativação permanente das células tiroideias e o K1-70™ é um anticorpo monoclonal que bloqueia a atividade estimuladora do recetor da TSH.O ATX-GD-59 é uma terapêutica especifica de antigénio que se baseia na junção de dois peptídeos obtidos a partir do recetor da TSH que, ao serem administrados, funcionam com “apitopes”, com vista a diminuir a ativação de células apresentadoras de antigénios e, por conseguinte, das células B produtoras de anticorpos.O iscalimab e o rituximab são anticorpos monoclonais, anti-CD40 e anti-CD20, respetivamente. O iscalimab atua pela inibição da CD40 expresso nas células T. Ao ser inibido não se junta ao seu ligando expresso nas células B, pelo que estas não são ativadas, não havendo produção de anticorpos. O rituximab atua pela diminuição das células B periféricas que expressam CD20.O RVT-1401 inibe os FcRn contribuindo para a eliminação das IgG. O belimumab antagoniza o BAFF, afetando a ativação e diferenciação das células B.Por fim, o high-intensity focused ultrasound (HIFU) é uma terapêutica que utiliza ultrassons focalizados de alta intensidade para realizar a ablação da glândula tiroideia. O estudo destas novas terapêuticas no âmbito da Doença de Graves tem demonstrado resultados promissores, pelo que poderão ser incluídas no tratamento desta doença. Esta revisão narrativa irá abordar as principais novas terapêuticas, bem como, a respetiva evidência científica que lhes é atribuída.