Applications of ultrasound assessment of skin in patients with systemic sclerosis

Abstract

A Esclerose Sistémica (ES) é uma doença crónica multissistémica do tecido conjuntivo com um enorme impacto pessoal e social, e uma elevada mortalidade. O envolvimento da pele é uma característica crucial desta doença e tem particular relevância para a sua classificação, diagnóstico, identificação de subgrupos, predição da progressão da doença e impacto da doença na vida dos doentes. Este envolvimento pode resultar em dor, limitação funcional, transformação e insatisfação com a imagem corporal, contribuindo para o impacto negativo desta doença na qualidade de vida e na satisfação global com a vida. A abordagem holística do impacto da imagem corporal no bem-estar geral constitui uma prioridade no respetivo tratamento. O trabalho inicial (Manuscrito 1) procurou compreender melhor o impacto da ES na vida dos doentes: num estudo multicêntrico examinámos os determinantes da felicidade e da qualidade de vida. Os resultados destacaram a importância da imagem corporal como determinante no impacto da doença e na felicidade, uma interação que é modulada por traços de personalidade. Estas observações revelaram a importância de desenvolver instrumentos de medida mais precisos para a avaliação da pele na ES.Na prática clínica e nos estudos clínicos, o score de Rodnan modificado (mRSS) é o método utilizado para a quantificação da espessura da pele. Trata-se de um score semi-quantitativo baseado na palpação de 17 locais da pele. No entanto, este método tem diversas limitações, nomeadamente a sua subjetividade, a reduzida reprodutibilidade intra- e inter-observador e a baixa sensibilidade à mudança. Estas limitações constituíram a base para a nossa investigação sobre o potencial da ecografia como instrumento de medida reprodutível e sensível à mudança possibilitando um diagnóstico precoce, monitorização da progressão da ES e a sua resposta ao tratamento.Através de uma revisão sistemática da literatura sobre o Estado da Arte da ecografia (Manuscrito 2) salientámos o enorme potencial desta técnica na quantificação do envolvimento da pele, mas também uma considerável heterogeneidade metodológica nos estudos publicados. Subsequentemente, a World Scleroderma Foundation aceitou a nossa proposta de constituição de um grupo multidisciplinar internacional para investigação sobre a ecografia na ES. O primeiro passo consistiu na colheita e revisão crítica da literatura baseada no filtro OMERACT. Esta revisão salientou vantagens da ecografia, incluindo a sua validação em relação ao mRSS e achados histopatológicos da pele, e identificação de envolvimento subclínico da pele em áreas aparentemente não afetadas pela doença. Por outro lado, este trabalho identificou lacunas significativas do conhecimento. Este facto levou-nos a elaborar as primeiras recomendações para execução técnica e descrição da ecografia da pele. Paralelamente, neste trabalho foi definida uma agenda de investigação que pretendeu destacar as questões prioritárias para progredir na investigação e solidificar a implementação da ecografia na prática clínica, tendo-se baseado no julgamento consensual de especialistas clínicos, profissionais de saúde e representantes dos doentes (Manuscrito 4). De seguida, o nosso grupo de investigação pretendeu clarificar a influência de fatores de contexto (hora do procedimento, temperatura ambiente e fase menstrual) nos parâmetros ecográficos e avaliar a sua reprodutibilidade (Manuscrito 5). A conclusão foi que a hora do procedimento ecográfico parece influenciar as medidas ecográficas nas pernas e pés. Acresce que os resultados obtidos corroboraram que a espessura da derme e a rigidez da pele, avaliados por ecografia, apresentam elevada intra- e inter-reprodutibilidade. Realizámos um estudo em voluntários saudáveis (n= 140) e construímos curvas de percentis para os valores das medidas ecográficas (espessura e rigidez), para os 17 locais de Rodnan, tendo em conta a influência do sexo e da idade (Manuscrito 6). As curvas de percentis propostas representam um avanço na avaliação da pele por ecografia, pois poderão contribuir para o diagnóstico precoce e refinar a avaliação da sensibilidade à mudança induzida pelo tempo ou tratamento. No último conjunto de trabalhos realizámos um estudo transversal e um outro prospetivo para avaliar a capacidade discriminativa, validade convergente e sensibilidade à mudança da elastografia no estudo da pele na ES (Manuscrito 7). Demonstrámos uma maior capacidade discriminante deste método em detetar alterações subtis da pele não identificadas pelo mRSS. O estudo prospetivo mostrou que a elastografia é significativamente mais sensível para a deteção de mudança ao longo do tempo do que o mRSS (Manuscrito 8). O presente trabalho propõe-se contribuir para a consolidação da ecografia como método para a investigação e, por fim, para utilização na prática clínica, acreditando que possa representar uma base de inspiração para futuros trabalhos de cooperação promovendo a melhoria da avaliação da pele.

Systemic Sclerosis (SSc) is a chronic multisystem connective-tissue disease associated with a significant individual and social burden, including high mortality. Skin involvement is a hallmark feature of this disease and has a particular relevance for classification criteria, diagnosis, identification of disease subsets, prediction of disease progression, and patient perception of disease impact. Skin changes often result in pain, body image disfigurement and dissatisfaction, and functional limitation, highly contributing to the disease impact upon health-related quality of life and overall life satisfaction. One recognized unmet need is the lack of a holistic assessment of the impact of skin involvement and body image upon the overall well-being of patients with SSc. Our initial thesis work (Manuscript 1) was directed towards understanding the impact of SSc on the overall subjective well-being and its main drivers. In a multicentre collaboration, we examined the determinants of happiness and quality of life in 142 patients through structural equation modelling. The results highlight the crucial importance of body image as a determinant of disease burden and happiness, an interaction that is modulated by personality traits. These observations emphasized the importance of developing more accurate skin assessment methods in SSc.Currently, the assessment of skin thickness is performed, in clinical practice and clinical trials, by means of a semiquantitative score of palpation in 17 skin sites: the modified Rodnan skin score (mRSS). This method has several important limitations, including its subjectivity, high intra- and inter-observer variability and low sensitivity to change. These observations underly our decision to investigate the potential of skin ultrasound imaging to provide reliable and sensitive measures to allow earlier diagnosis and to accurately monitor disease progression and response to treatment.To this end, we started by performing a systematic literature review of the State-of-the-Art in this field, (Manuscript 2) which highlighted its enormous potential but also a remarkable methodological heterogeneity in available studies. The World Scleroderma Foundation accepted our proposal to host a multidisciplinary worldwide collaboration convened to streamline and congregate research efforts in skin imaging. The first step consisted in collecting and critically reviewing all published evidence on the use of ultrasound to assess skin involvement according to the OMERACT filter instrument selection algorithm. This review (Manuscript 3) showed that B-mode ultrasound could already be considered a valid instrument, by comparison with mRSS and pathological skin findings, and also that it had some advantages over mRSS, especially the ability to identify early subclinical skin involvement in areas with a normal mRSS. As expected from our previous work, this review also identified significant knowledge gaps. This led to the development the first recommendations for the technical execution and reporting of skin ultrasound in research settings elaborated by leading experts in this field and patient representatives (Manuscript 4). In these recommendations a rich research agenda was designed and the remaining of our work was dedicated to address some of these research priorities.Thus, we conducted studies to examine the influence of contextual factors upon ultrasound measures and to further assess their reliability (Manuscript 5). We demonstrated that the timing of the ultrasound procedurewithin each day may influence the ultrasound measures at the legs and feet. Our findings corroborated and expanded previous evidence that ultrasound dermal thickness and skin stiffness are reliable domains to quantify skin involvement in SSc. In another study we examined dermal thickness and stiffness in all 17 Rodnan skin sites of 140 healthy volunteers, stratified by gender and age-group (Manuscript 6). Normal percentile reference curves for skin ultrasound measures at each Rodnan site were derived.In a last set of work we conducted a cross-sectional and a prospective study aiming to evaluate the discriminant and convergent validity and sensitivity to change of shear-wave elastography examination of the skin in SSc. We demonstrated a higher discriminant ability of this method in detecting subtle skin changes not identified by mRSS (Manuscript 7). The prospective study (Manuscript 8) showed that shear-wave elastography is remarkably more sensitive to change over time than mRSS.The work presented in this thesis provides then foundations and impetus for our continued dedication to research in SSc in the future. Hopefully, it will also inspire other researchers and future cooperative work to foster the improvement of skin assessment in SSc as basis for the discovery of new interventions, so desperately needed by people with this challenging condition.