Please use this identifier to cite or link to this item: https://hdl.handle.net/10316/113526
Title: Evaluating the neuro-visual impact of high-efficacy treatments on disease control in early Multiple Sclerosis.
Other Titles: Avaliação do impacto neurovisual de tratamentos de alta eficácia no controlo da doença esclerose múltipla numa fase inicial.
Authors: Pais, Inês Duarte
Orientador: Lemos, João Manuel da Fonseca Gomes de
Santana, Maria Isabel Jacinto
Keywords: Multiple Sclerosis; OCT; Natalizumab; Cladribine; Ofatumumab; Esclerose Múltipla; OCT; Natalizumab; Cladribina; Ofatumumab
Issue Date: 25-Oct-2023
Serial title, monograph or event: Evaluating the neuro-visual impact of high-efficacy treatments on disease control in early Multiple Sclerosis.
Place of publication or event: Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra
Abstract: Introduction:Multiple Sclerosis (MS) is a chronic disease of the central nervous system (CNS) in which inflammation, demyelination, and axonal loss start to occur in the early stages of the disease. The advent of disease-modifying therapies (DMTs) for MS in the last decades provided a unique opportunity to halt disease progression and preserve CNS function. Moreover, early treatment with high-efficacy (HE) DMTs seems to decrease relapse activity and delay the progression of disability more efficiently than the use of drugs with moderate efficacy. This seems to be particularly true for Natalizumab, while more recent HE DMTs still need more data on their efficacy. NEDA (No Evidence of Disease Activity, defined by the absence of relapses, disability worsening, and new Magnetic resonance imaging (MRI) T2-lesions) is an outcome measure that represents the most stringent standard for therapeutic efficacy and indicates stabilization of the disease. However, it is known that NEDA may not fully capture all disease activity associated with MS, and therefore it is necessary to evaluate the potential of other assessments, including optical coherence tomography (OCT), as potential biomarkers. Recently, OCT markers such as peripapillary retinal nerve fiber layer (pRNFL) and macular ganglion cell-inner plexiform layer (GCIPL) thickness have been shown to be potential biomarkers of disease activity, progression, disability, and cognitive status in MS. The aim of the study is to compare through OCT, the neuro-visual impact of NAT vesus other HEDMTs in patients with early MS, beyond NEDA. Secondly, investigate the presume role of OCT as a biomarker of neuronal loss and cognitive status, by estabilishing correlations (NfL, GFAP and cognitive scales).Methods:A prospective observational study was conducted at the Neurology Department of Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC). Patients with relapsing-remitting MS (RRMS) (≤3 years from onset) were included based on the 2017 McDonald Criteria. Two groups were formed: the Natalizumab (NAT) group (n=10) and the other HE treatments (Cladribine and Ofatumumab) (NON-NAT) group (n=9). Baseline evaluation encompassed clinical, neuro-psychological, neuro-visual, and biochemical parameters. Patients were followed for 6 months, with assessments at baseline and after 6 months of DMT. Taking into account the number of analysis, between- and within-groups comparisons with p-values < 0.001, interaction analysis with p<0.05, and correlation analysis with p<0.033, were considered significant. Results:Groups were age- and gender-matched (37.1+/-11 vs. 38.8+/-7.2 years, p=0.870; 2 (20%) vs. 3 (33%) males, p=0.628). Baseline OCT data, as well as cognitive scores and NfL and GFAP levels revealed no significant differences between treatment groups. In within-group analysis, when comparing OCT data between baseline and 6 months later, no significant differences were observed in neither group. In interaction analysis, there was no significant treatment effect over time in any of the OCT parameters. In correlation analysis, there were several significant correlations between OCT data and cognitive scores, NfL and/or GFAP levels at baseline. NfL levels negatively correlated with superior (R=-0.546, p=0.029) and nasal inferior (R=-0.563, p=0.023) GCIPL thickness in the right eye. GFAP levels negatively correlated with superior (R=-0.708, p=0.002), inferior (R=-0.631, p=0.009), temporal superior (R=-0.724, p=0.002), temporal inferior (R=-0.686, p=0.003), nasal superior (R=-0.611, p=0.012), nasal inferior (R=-0.633, p=0.008) and average (R=-0.683, p=0.004) GCIPL thickness in the right eye. Symbol Digit Modalities Test (SDMT) score positively correlated with superior (R=0.559, p=0.024), inferior (R=0.578, p=0.019), temporal inferior (R=0.599, p=0.014), nasal superior (R=0.647, p=0.007), nasal inferior (R=0.667, p=0.005) and average (R=0.615, p=0.011) GCIPL thickness in the right eye, and nasal superior (R=0.567, p=0.022) GCIPL thickness in the left eye. California Verbal Learning Test-II (CVLTII) score positively correlated with inferior (R=0.599, p=0.014), temporal inferior (R=0.693, p=0.003), nasal superior (R=0.605, p=0.013), nasal inferior (R=0.592, p=0.016) and average (R=0.617, p=0.011) GCIPL thickness in the right eye. Conclusion:In our series, recent HEDMTs had an impact on retinal fiber and ganglion cell layers thickness similar to Natalizumab after 6 months, suggesting that their clinical efficacy might match that of Natalizumab. Interestingly, OCT measures strongly correlated with new markers of neuronal loss and cognitive scale scores, further supporting the role of OCT as a potential treatment response and clinical biomarker in MS. Future work should investigate if the lack of difference between treatment groups seen in this work persists over an extended period (e.g., two years) in a larger sample of patients, adding other clinical outcomes such has clinical disability scores, etc.
Introdução:A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença crónica do sistema nervoso central (SNC) na qual a inflamação, desmielinização e perda axonal começam a ocorrer nas fases iniciais da doença. Terapias modificadoras da doença (TMDs) surgiram nas últimas décadas, proporcionando a interrupção e a progressão da doença preservando o SNC. O tratamento precoce com TMDs de alta eficácia (AE) parece reduzir o aparecimento de novos surtos e retardar a progressão da incapacidade de forma mais eficiente do que o uso de terapias de eficácia moderada. O NEDA (Ausência de Evidência de Atividade da Doença, definida pela ausência de recaídas, piora da incapacidade e novas lesões de ressonância magnética (RM) T2) é uma medida de resultado que representa o padrão mais rigoroso de eficácia terapêutica e indica a estabilização da doença. No entanto, sabe-se que o NEDA não capta totalmente toda a atividade da doença associada à EM, sendo, portanto, necessário avaliar o potencial de outras avaliações, incluindo a tomografia de coerência óptica (OCT), como potenciais biomarcadores. Recentemente, os marcadores de OCT, como a espessura das camadas de fibras nervosas peripapilar (pCFN), bem como a camada de células ganglionares e plexiforme interna (CCG-PI), têm sido considerados potenciais biomarcadores da atividade da doença, progressão, incapacidade e estado cognitivo na EM.O objetivo do estudo é comparar, por meio do OCT, o impacto neuro-visual do NAT versus outros HEDMTs em doentes com EM inicial, para além do NEDA. Em segundo lugar, investigar o possível papel do OCT como biomarcador de perda neuronal e estado cognitivo, estabelecendo correlações (NfL, GFAP e escalas cognitivas). Métodos:Estudo observacional prospectivo no Departamento de Neurologia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC). Incluímos doentes com Esclerose Múltipla forma surto-remissão (EMRR) (≤3 anos desde o início) com base nos Critérios de McDonald de 2017. Formamos dois grupos: Natalizumab (NAT) (n=10) e outras terapias de alta eficácia (Cladribina e Ofatumumab) (HET-Non-Natalizumab) (n=9). A avaliação inicial abrangeu parâmetros clínicos, neuro-psicológicos, neuro-visuais e bioquímicos. Seguimos os doentes por 6 meses, com avaliações iniciais e após 6 meses de TMD. Devido ao número de análises, valores significativos foram p <0,001 para comparações entre grupos e dentro de grupos, p <0,05 para análise de interação, e p <0,033 para análise de correlação. Resultados:Os grupos foram emparelhados por idade e género (37,1+/-11 vs. 38,8+/-7,2 anos, p=0,870; 2 (20%) vs. 3 (33%) homens, p=0,628). Os dados baseline de OCT, resultados cognitivos, NfL e GFAP não diferiram entre os grupos de tratamento. Na análise intragrupo, a comparação dos dados de OCT entre o início e 6 meses não revelou diferenças significativas em nenhum grupo. Na análise de interação, não houve efeito do tratamento ao longo do tempo em nenhum parâmetro de OCT. Na análise de correlação, várias correlações significativas entre dados de OCT e resultados cognitivos, níveis de NfL e/ou GFAP foram identificadas na baseline. Níveis de NfL correlacionaram negativamente com a espessura CCG-PI superior (R=-0,546, p=0,029) e CCG-PI nasal inferior (R=-0,563, p=0,023) no olho direito. Níveis de GFAP correlacionaram negativamente com a espessura CCG-PI superior (R=-0,708, p=0,002), inferior (R=-0,631, p=0,009), temporal superior (R=-0,724, p=0,002), temporal inferior (R=-0,686, p=0,003), nasal superior (R=-0,611, p=0,012), nasal inferior (R=-0,633, p=0,008) e média (R=-0,683, p=0,004) no olho direito. A pontuação no teste SDMT correlacionou-se positivamente com a espessura CCG-PI superior (R=0,559, p=0,024), inferior (R=0,578, p=0,019), temporal inferior (R=0,599, p=0,014), nasal superior (R=0,647, p=0,007), nasal inferior (R=0,667, p=0,005) e média (R=0,615, p=0,011) no olho direito, e com a espessura CCG-PI nasal superior (R=0,567, p=0,022) no olho esquerdo. A pontuação no teste CVLTII correlacionou-se positivamente com a espessura CCG-PI inferior (R=0,599, p=0,014), temporal inferior (R=0,693, p=0,003), nasal superior (R=0,605, p=0,013), nasal inferior (R=0,592, p=0,016) e média (R=0,617, p=0,011) no olho direito. Conclusão:Na nossa série, os TMDs recentes de AE (Cladribina e Ofatumumab) tiveram um impacto semelhante ao do Natalizumab na espessura das fibras nervosas e células ganglionares da retina após 6 meses. Isso sugere que sua eficácia clínica pode ser comparável à do Natalizumab. As medidas de OCT correlacionaram-se fortemente com novos marcadores de perda neuronal e pontuações em escalas cognitivas, reforçando o papel do OCT como biomarcador de resposta ao tratamento na EM. Futuros estudos devem investigar se a ausência de diferença entre os grupos de tratamento observada neste estudo persiste ao longo de um período prolongado, como dois anos, em uma amostra maior de pacientes, incluindo outros resultados clínicos, como pontuações de incapacidadade clínica, entre outros.
Description: Dissertação de Mestrado em Investigação Biomédica apresentada à Faculdade de Medicina
URI: https://hdl.handle.net/10316/113526
Rights: embargoedAccess
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