ONCODYNAMICS | An integrated analysis of the host response to cancer

Abstract

No campo do cancro da mama, o Cancro da Mama Triplo-Negativo (TNBC) é conhecido por ser o tipo mais agressivo, causando alta mortalidade, recorrência frequente e maus resultados. As respostas imunitárias anti tumorais do hospedeiro envolvem vários tipos de células imunitárias. No entanto, é importante compreender que estas células imunitárias podem tornar-se menos eficazes contra tumores ou até mesmo apoiar o crescimento do tumor. Esta transformação chama-se "imunoedição tumoral", o que acrescenta complexidade à nossa compreensão do cancro. A metastização, o processo de disseminação do cancro para outras partes do corpo, é uma das principais causas de mortes relacionadas com o cancro. Para o precesso de metastização ocorrer, as células cancerígenas devem escapar e por vezes manipular o sistema imunitário do corpo. No entanto, os investigadores ainda não compreendem totalmente este processo.Neste estudo, foi conduzida uma investigação longitudinal utilizando amostras de sangue de pacientes com TNBC metastático. Amostras de sangue periférico foram recolhidas em diferentes momentos: seja no momento do diagnóstico da doença metastática ou quando ocorreu progressão da doença sob terapia sistémica, e em cada avaliação objetiva do estado do tumor, que ocorreu a cada 12-16 semanas. Esta recolha de dados continuou até dois episódios de progressão, alcançando um acompanhamento de 2 anos. O grupo de pacientes com TNBC foi dividido nas seguintes categorias: TNBC C1 (amostras recolhidas na linha de base), TNBC C2 (amostras recolhidas 12-16 semanas após C1), TNBC C3 (amostras recolhidas 12-16 semanas após C2), R (pacientes com TNBC responsivos ao tratamento) e NR (pacientes com TNBC não responsivos ao tratamento). Esta categorização permitiu uma série de análises com o objetivo de compreender se: 1) pacientes com diferentes proporções de populações imunitárias apresentam prognósticos diferentes; 2) as trajetórias das populações imunitárias podem prever uma resposta à quimioterapia e 3) populações imunitárias específicas e ratios estão associadas a dados clínicos, sobrevivência livre de progressão ou sobrevivência global.Na busca pela compreensão da resposta imunitária periférica em pacientes com TNBC metastático, esta tese contribuiu para a perceção das dinâmicas interligadas do sistema imunitário dentro deste contexto complexo. A investigação revelou alterações significativas nos perfis imunes em comparação com controlos saudáveis, refletidas em mudanças de 27 populações imunes. Surpreendentemente, estas variações imunes permaneceram relativamente estáveis mesmo nos momentos mais avançados da doença, sugerindo que as células cancerígenas podem ter desenvolvido estratégias para escapar do sistema imunitário ou promover um ambiente supressor tumoral. No entanto, é essencial reconhecer a complexidade inerente e a heterogeneidade do cancro, as limitações deste estudo e a influência da terapia e do prognóstico nos perfis imunes. Os dados também sugerem que tanto as células NKT como os monócitos podem desempenhar papéis essenciais na resposta imune eficaz no TNBC, e a presença inicial de uma maior população de células NKT pode não garantir uma resposta eficaz à terapia. A nossa análise do rácio Teff/Treg sugere que um rácio mais elevado pode não conduzir necessariamente a melhores perspetivas de sobrevivência global e sobrevivência livre de progressão, apesar do seu potencial como indicador de respostas anti tumorais eficazes à imunoterapia. Além disso, um rácio γδ1/γδ2 mais elevado foi associado a uma redução na sobrevivência livre de progressão, refletindo percentagens médias mais elevadas de células γδ1 e percentagens médias mais baixas de células γδ2 no sangue periférico destes pacientes. Estes resultados destacam a necessidade de investigações futuras para expandir as coortes e explorar as populações imunes intratumorais. Em última análise, estas novas perspetivas poderiam abrir caminho para a descoberta de novos alvos para terapias inovadoras para desbloquear o potencial do sistema imunitário em pacientes com TNBC em estágios avançados.

In the realm of breast cancer, Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) is known to be the most aggressive type, causing high mortality, frequent recurrence, and poor outcomes. The host's anti-tumor immune responses involve various types of immune cells. However, it's important to understand that these immune cells can become less effective against tumors or even support tumor growth. This transformation is called "cancer immunoediting," and it adds complexity to our understanding of cancer. Metastasis, the process of cancer spreading to other parts of the body, is a major cause of cancer-related deaths. To achieve metastasis, cancer cells must evade and sometimes manipulate the body's immune system. However, researchers still don't fully understand this process.In this study, a longitudinal investigation was conducted using blood samples from patients with metastatic TNBC. Peripheral blood samples were collected at different time points: either at the time of metastatic disease diagnosis or when disease progression occurred under systemic therapy (baseline), and at each objective evaluation of tumor status, which took place every 12-16 weeks. This data collection continued until two episodes of progression, reached a 2-year follow-up. The TNBC patient group was divided into the following categories: TNBC C1 (samples collected at baseline), TNBC C2 (samples collected 12-16 weeks after C1), TNBC C3 (samples collected 12-16 weeks after C2), R (treatment-responsive TNBC patients), and NR (treatment-nonresponsive TNBC patients). This categorization enabled a series of analyses aimed at understanding whether: 1) patients with varying immune population ratios exhibit different prognoses; 2) the trajectories of immune populations can predict a response to chemotherapy, and 3) specific immune populations and ratios associate with clinical data, progression-free survival, or overall survival.In the pursuit of understanding the peripheral immune response in metastatic TNBC patients, this thesis has shed light on the intricate dynamics of the immune system within this challenging context. The investigation revealed significant alterations in immune profiles compared to healthy controls, reflected in changes across 27 immune populations. Strikingly, these immune variations remained relatively stable even in the more later disease time-points, suggesting that cancer cells may have evolved strategies to evade the immune system or foster a suppressive environment. However, it's essential to recognize the inherent complexity and heterogeneity of cancer, the limitations of this study, and the influence of therapy and prognosis on immune profiles. Data also suggests that both NKT cells and monocytes may play essential roles in the effective immune response in TNBC, and the initial presence of a higher NKT cell population may not guarantee an effective response to therapy. Our analysis of the Teff/Treg ratio suggests that a higher ratio may not necessarily lead to improved OS and PFS prospects, despite its potential as an indicator of effective anti-tumor responses to immunotherapy. Furthermore, the higher γδ1/γδ2 ratio was associated with reduced PFS, reflecting the higher mean percentages of γδ1 cells and lower mean percentages of γδ2 cells in peripheral blood of these patients. These findings underline the need for future research to expand cohorts and explore intratumoral immune populations. Ultimately, these new insights could pave the way for the discovery of new targets for innovate therapies to unlock the immune system's potential in advanced-stage TNBC patients.