Monitorização Farmacocinética da Vancomicina

Abstract

The increase in antimicrobial resistance and the limited number of antimicrobial agents in clinical development make their correct use increasingly important. Vancomycin is the first-line agent for the treatment of infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and is indispensable in the treatment of other severe Gram-positive infections. The use of vancomycin is associated with high inter- and intra-individual variability in pharmacokinetic parameters and response to treatment, and there is uncertainty about the best therapeutic regime in some subpopulations and agents.The main aim of this study was to characterize the pharmacokinetics of vancomycin in a population of patients admitted to the Coimbra Hospital and University Centre between January 2018 and December 2020, and to identify the main factors that determine the individual pharmacokinetic profile of patients. The study included all hospitalized patients prescribed intravenous vancomycin for more than 48 hours and subject to therapeutic monitoring by the Advanced Pharmacokinetics and Personalized Therapeutics Unit (UFAP), aged 18 or over and with at least one two-point pharmacokinetic monitoring (Cmax and Cmin) and excluded all patients with continuous infusion or missing data.Individual pharmacokinetic parameters were determined using the mono-compartmental model, by linear regression using an adaptation of the Sawchuck-Zaske method.A total of 427 patients were included, resulting in 948 plasma concentrations. The effect of age, gender and renal function were investigated, and the pharmacokinetics of vancomycin proved to be mostly dependent on renal function. Creatinine concentrations and the Glomerular Filtration Rate showed a moderate correlation with vancomycin clearance but did not always prove to be good markers. In addition, Cmin proved to be a poor quantitative predictor of AUC given the variability shown in target therapeutic concentrations, which does not guarantee correct exposure. Neutropenic and neurosurgical patients showed very different pharmacokinetic behaviour from the rest of the population, compromising the achievement of target concentrations in approximately 40% of patients.The fact that this study was carried out in a real-life context highlights the importance and clinical relevance of therapeutic monitoring of vancomycin. It also opens the door to the creation of a population pharmacokinetic model that can be implemented to individualize the dosage of vancomycin and achieve its therapeutic targets.

O aumento da resistência aos antimicrobianos e o número limitado de agentes antimicrobianos em desenvolvimento clínico torna a sua correta utilização cada vez mais importante. A vancomicina é o agente de primeira linha para o tratamento de infeções causadas pelo Staphylococcus aureus resistente à meticilina (SARM), sendo indispensável no tratamento de outras infeções graves por Gram positivos. A utilização da vancomicina encontra-se associada a elevada variabilidade interindividual e intraindividual nos parâmetros farmacocinéticos e na resposta ao tratamento, existindo incerteza sobre o melhor regime terapêutico nalgumas subpopulações e agentes.O presente estudo teve como objetivo principal caracterizar a farmacocinética da vancomicina numa população de doentes internados no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, entre janeiro de 2018 e dezembro de 2020, e identificar os principais fatores que determinam o perfil farmacocinético individual dos doentes. Foram incluídos no estudo todos os doentes hospitalizados com prescrição de vancomicina endovenosa há mais de 48 horas e sujeitos a monitorização terapêutica pela Unidade de Farmacocinética Avançada e de Terapêutica Personalizada (UFAP), com idade igual ou superior a 18 anos e, pelo menos, uma monitorização farmacocinética com dois pontos (Cmax e Cmin) e excluídos todos os doentes com perfusão contínua ou com dados omissos.Determinaram-se os parâmetros farmacocinéticos individuais com recurso ao modelo monocompartimental, por regressão linear usando uma adaptação do método de Sawchuck-Zaske.A amostra contém 427 doentes que originaram 948 concentrações plasmáticas. O efeito da idade, género e função renal foram investigados, sendo que a farmacocinética da vancomicina se mostrou maioritariamente dependente da função renal. As concentrações de creatinina e a Taxa de Filtração Glomerular apresentaram uma correlação moderada com a clearance da vancomicina, mas nem sempre mostraram ser bons marcadores. Além disso, a Cmin mostrou-se um fraco preditor quantitativo da AUC dada variabilidade apresentada nas concentrações terapêuticas alvo, não garantindo uma exposição correta. Doentes neutropénicos e neurocirúrgicos evidenciaram um comportamento farmacocinético muito distinto do da restante população, comprometendo o alcance das concentrações alvo em aproximadamente 40% dos doentes.O facto de o presente estudo ter sido realizado em contexto real evidencia a importância e relevância clínica da monitorização terapêutica da vancomicina. Para além disso, abre portas para a criação de modelo farmacocinético populacional que possa ser implementado para individualização posológica da vancomicina e prossecução dos seus alvos terapêuticos.