Bio-enabling Technologies for Amorphous Solid Dispersions

Abstract

The field of pharmaceutical technology is constantly evolving, aiming to address the challenges that arise in drug delivery and therapeutic efficacy. The proportion of active pharmaceutical ingredients with poor aqueous solubility has increased over the years and dominates the early drug development portfolio, posing a significant obstacle in pharmaceutical development. In light of this, enabling formulation approaches must be implemented to overcome these limitations in the hope of enhancing solubility and dissolution. Amorphous solid dispersions (ASDs) are a promising formulation technique widely employed for drugs designated as Biopharmaceutics Classification System class II and IV compounds. The fundamental idea underlying the use of ASDs is to make the most of the solubility advantage of the amorphous form of a drug. However, the drug stability becomes compromised due to the higher free energy and disorder of molecular packing of the amorphous phase, leading to crystallization. To combat the stability concern, polymers are used as a matrix to form a stable homogeneous amorphous system. Polymers that contain hydrophobic groups promote interaction with the drug in an aqueous environment, thus preventing crystallization. On the other hand, polymers with mainly hydrophilic groups interact with water and facilitate drug release from the ASD. The present work aims at designing ASD-based formulations under the umbrella of quality by design principles for the improvement of oral drug bioavailability, as well as take advantage of the dispersion created for oral delivery to investigate its effects on the transdermal route of administration. Apart from formulation design, novelty was also sought from a battery of manufacturing processes assayed. For the oral administration route, solubility tests were carried out to assess the solubilization capacity of different polymers for celecoxib as a model drug. ASDs were prepared from selected polymers, tested alone and in combinations, using different manufacturing techniques: high shear homogenization, high pressure homogenization, microfluidics and spray drying. The obtained dispersions were further optimized resorting to a 32 full factorial design. The resulting formulations were evaluated in terms of analytical centrifugation and the influence of the different polymers on the intrinsic dissolution rate of the ASDs. A dispersion in the nanometric scale was obtained by means of microfluidization and structural characterization confirmed the amorphous status of the formulation. Its in vitro performance was assessed, yielding an increment of 30-fold in terms of intrinsic dissolution rate and the conversion of this formulation to capsules as a final dosage form is in line with the enhanced performance trend. This section addressed the bioavailability challenges that arise with various active substances, exploring a pathway to more efficient drug delivery systems. For transdermal administration, a transdermal drug delivery system based on the optimal dispersion obtained in the previous stage of this work was developed. Different adhesives and permeation enhancers were studied in order to understand the release profiles and permeation behavior of the transdermal patches. Characterization studies were also performed, to evaluate the amorphization state of these delivery systems, as well as adhesion studies, which are defined as a critical quality attribute. Ultimately, this segment allowed the development of transdermal systems derived from a dispersion optimized for ASDs, demonstrating its inherent versatility. A drug in adhesive patch was successfully formulated, containing PEG 400 that herein serves the dual function of plasticizer and permeation enhancer. Again, structural characterization confirmed the amorphous status of the formulations.Overall, the incorporation of bio-enabling technologies is seen with great promise, potentially paving the way for future advancements in pharmaceutical development.

A tecnologia farmacêutica está em constante desenvolvimento, com o objetivo de enfrentar os desafios que surgem na administração de medicamentos e na eficácia terapêutica. A proporção de substâncias ativas com baixa solubilidade aquosa tem aumentado ao longo dos anos e domina o portfólio das etapas iniciais do desenvolvimento de medicamentos, representando um obstáculo significativo no desenvolvimento farmacêutico. Por conseguinte, devem ser implementadas abordagens de formulação com o objetivo de superar estas limitações, visando melhorar a solubilidade e a dissolução de fármacos. As dispersões sólidas amorfas representam uma abordagem de formulação promissora amplamente empregue em medicamentos designados como compostos de classes II e IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica. A ideia fundamental inerente à aplicação das dispersões sólidas amorfas é tirar o máximo proveito da vantagem de solubilidade que a forma amorfa de uma substância ativa apresenta. Contudo, a estabilidade dos fármacos vê-se comprometida devido à presença de maior energia livre subjacente ao desarranjo da estrutura cristalina da fase amorfa, levando à cristalização. De forma a enfrentar a questão da baixa solubilidade, são utilizados polímeros como matriz para formar um sistema amorfo homogéneo e estável. Polímeros que contêm grupos hidrofóbicos estimulam a interação com o fármaco em ambiente aquoso, contribuindo assim para a inibição da recristalização. Por outro lado, polímeros com grupos maioritariamente hidrofílicos interagem com a água e facilitam a libertação do fármaco. O presente trabalho visa projetar formulações baseadas em dispersões sólidas amorfas sob a salvaguarda dos princípios de Quality by Design para o melhoramento da biodisponibilidade oral de fármacos, bem como usufruir do produto intermediário produzido para a administração oral, de forma a investigar o seu impacto na via de administração transdérmica.No que diz respeito à via de administração oral, foram realizados testes de solubilidade para avaliar a capacidade de solubilização de diferentes polímeros para o celecoxib, utilizado como fármaco modelo. As dispersões sólidas amorfas foram preparadas a partir de uma seleção de polímeros, testados isoladamente e em combinações, recorrendo a diferentes técnicas: precipitação por anti-solvente, homogeneização de alto cisalhamento, homogeneização de elevada pressão, microfluídica e spray drying. As dispersões obtidas foram otimizadas recorrendo a um planeamento fatorial. As formulações resultantes foram avaliadas em termos de estabilidade acelerada e a influência dos diferentes polímeros foi analisada na taxa de dissolução intrínseca das dispersões sólidas amorfas. Uma dispersão na escala nanométrica foi obtida por meio da microfluídica e a caracterização estrutural confirmou o estado amorfo da formulação. O desempenho in vitro foi avaliado, resultando num incremento de 30 vezes na taxa de dissolução intrínseca e a conversão da formulação em cápsulas como dosagem final está alinhada com a tendência crescente. Em suma, esta secção abordou os desafios de biodisponibilidade que surgem com várias substâncias ativas, explorando possibilidades para sistemas de administração de medicamentos mais eficientes.Relativamente à administração transdérmica, foi desenvolvido um sistema de administração transdérmica baseado na dispersão intermediária obtida na etapa anterior deste trabalho. Diferentes adesivos e promotores de permeação foram explorados de forma a compreender os perfis de libertação e comportamento de permeação dos adesivos transdérmicos. Foram também realizados estudos de caracterização, de forma a avaliar o estado de amorfização destes sistemas e analisar interações moleculares, bem como estudos de adesão, que são um dos atributos críticos de qualidade. Em última análise, este segmento permitiu o desenvolvimento de sistemas transdérmicos derivados de uma dispersão otimizada para dispersões sólidas amorfas, demonstrando a sua versatilidade.Em suma, a incorporação destas tecnologias é vista com grande promessa, potencialmente abrindo caminho para futuros avanços no desenvolvimento farmacêutico.