Alopecia areata: da fisiopatologia à inovação terapêutica

Abstract

A Alopecia areata (AA) é uma doença crónica caracterizada pela perda de cabelo não-cicatricial, que varia desde peladas do couro cabeludo à perda de todos os pelos do corpo, afetando cerca de 2% da população mundial. Tem etiologia autoimune, com a contribuição de múltiplos fatores genéticos e ambientais. O evento major na fisiopatologia da AA é o colapso do privilégio imunológico do folículo piloso, que leva ao reconhecimento de autoantigénios por um infiltrado imune de linfócitos T autorreativos. Como consequência, há uma disrupção do ciclo de crescimento do folículo piloso, traduzido clinicamente pela perda de cabelo. Na origem do colapso do privilégio imunológico está a produção de Interferão-gama (IFN-γ), que contribui para um conjunto de alterações inflamatórias no microambiente do folículo piloso, em grande parte mediadas pela via Janus cinase – transdutor de sinal e ativador da transcrição (JAK-STAT). Com base nestes achados fisiopatológicos, a via JAK-STAT foi definida como alvo terapêutico na AA, com o desenvolvimento dos inibidores JAK, que surgem como alternativa aos tratamentos tradicionais inespecíficos. Os inibidores JAK de 1ª geração orais (baricitinib, tofacitinib e ruxolitinib) foram os mais estudados no tratamento da AA ao longo dos anos, tendo demonstrado eficácia e segurança, inicialmente através de relatos de casos e estudos observacionais e, mais recentemente, através de ensaios clínicos de maior qualidade. No seguimento de resultados positivos nos estudos BRAVE-AA1 e BRAVE-AA2, o baricitinib oral (Olumiant®) foi o primeiro fármaco de sempre a receber a aprovação para o tratamento da AA, no dia 13 de Junho de 2022. Mais recentemente, foram desenvolvidos inibidores JAK de 2ª geração por via oral, mais seletivos na sua ação e, por isso, com menor potencial de efeitos adversos sistémicos, tendo apresentado resultados promissores no tratamento da AA. Pelo contrário, os inibidores JAK tópicos não demonstraram ser eficazes no tratamento da AA. Similarmente, outras terapêuticas inovadores dirigidas a citocinas pró-inflamatórias, tais como os inibidores da fosfodiesterase-4 (apremilast) e os biológicos (dupilumab, secukinumab e aldesleukin), parecem ter uma eficácia limitada no tratamento da AA. Desta forma, o presente artigo propõe-se a rever os mecanismos fisiopatológicos e novos tratamentos dirigidos na AA, com especial foco nos inibidores JAK.

Alopecia areata (AA) is a chronic disease characterized by non-scarring hair loss, ranging from patches on the scalp to total body hair loss, affecting about 2% of the world's population. It has an autoimmune etiology with the contribution of multiple genetic and environmental factors. The major event in the pathophysiology of AA is the breakdown of the immune privilege of the hair follicle, which leads to the recognition of autoantigens by an immune infiltrate of autoreactive T lymphocytes. As a result, there is a disruption of the hair follicle growth cycle, clinically manifested by hair loss. At the origin of the immune privilege breakdown is the production of interferon-gamma (IFN-γ), which contributes to a series of inflammatory changes in the hair follicle microenvironment, largely mediated by the Janus kinase signal - transducer and activator of transcription (JAK-STAT) pathway. Based on these pathophysiological findings, the JAK-STAT pathway has been defined as a therapeutic target in AA, with JAK inhibitors emerging as an alternative to traditional nonspecific treatments. Over the years, oral first generation JAK inhibitors (baricitinib, tofacitinib and ruxolitinib) have been the most widely studied in the treatment of AA, having demonstrated efficacy and safety, initially through case reports and observational studies and, more recently, through higher quality clinical trials. Following positive results in the BRAVE-AA1 and BRAVE-AA2 studies, oral baricitinib (Olumiant®) was the first ever drug to receive approval for the treatment of AA, on June 13, 2022. More recently, oral second generation JAK inhibitors, more selective in their action and, therefore, with less potential for systemic adverse effects, have been developed and have shown promising results in the treatment of AA. On the contrary, topical JAK inhibitors have not proven to be effective in the treatment of AA. Similarly, other novel therapies targeting pro-inflammatory cytokines, such as phosphodiesterase-4 inhibitors (apremilast) and biologics (dupilumab, secukinumab and aldesleukin), appear to have limited efficacy in the treatment of AA. Thus, this paper aims to review the pathophysiological mechanisms and new targeted treatments in AA, with a special focus on JAK inhibitors.