O Microbioma na Fisiopatologia e Tratamento da Dermatite Atópica

Abstract

A dermatite atópica (DA), é uma doença cutânea inflamatória, crónica, recidivante e intensamente pruriginosa, com uma crescente incidência e cada vez mais reconhecida como um problema de saúde global pelos elevados custos em cuidados de saúde e pelo pesado impacto na vida dos doentes e das suas famílias.Para a elaboração deste trabalho de revisão foi feita uma pesquisa de artigos de revisão e investigação, meta-análises e revisões sistemáticas na base de dados Pubmed, e de ensaios clínicos em ClinicalTrials.gov, publicados preferencialmente nos últimos 5 anos.A DA é uma doença multifatorial com intervenção de fatores genéticos, imunes e ambientais, que em conjunto levam a vários níveis de disrupção da barreira epidérmica, desregulação imunológica cutânea e sistémica, e disbiose. A desregulação imunológica é impulsionada pelo sistema T-helper 2 (Th2) com libertação de quimiocinas e citocinas proinflamatórias, nomeadamente a interleucina-31, conhecida por causar o prurido da DA.O estudo do microbioma comensal da pele tem beneficiado dos recentes avanços tecnológicos em sequenciação genética e programas de tratamento dos dados obtidos. A constituição do microbioma da pele depende da localização anatómica, da idade do indivíduo e de fatores ambientais. A alteração do microbioma da pele, ou disbiose, está descrita em indivíduos com DA e é caracterizada por diminuição na diversidade bacteriana e aumento da colonização por Staphylococcus aureus. A disbiose é mais acentuada durante as exacerbações da doença e a taxa de colonização por S. aureus correlaciona-se com a severidade da doença.A interação entre a disbiose da pele e o hospedeiro depende de fatores relacionados com o hospedeiro (disrupção da barreira epidérmica, inflamação pelo sistema Th2) e fatores do S. aureus (fatores de virulência e moléculas de adesão ao epitélio). Gera-se um círculo vicioso entre inflamação da pele e disbiose com consequente agravamento progressivo da DA. A disbiose da pele também contribui para o prurido através da ativação de vias não-histaminérgicas. O microbioma intestinal também intervém na fisiopatologia da DA, pois é capaz de modular o sistema imune sistémico e da pele, nomeadamente através da produção de metabolitos microbianos, com efeito benéfico para o organismo humano. Na DA existe disbiose intestinal com diminuição das bactérias produtoras destes metabolitos, perdendo-se o seu efeito protetor.Terapêuticas que manipulam o microbioma da pele (probióticos tópicos) e do intestino (probióticos, prebióticos, simbióticos, posbióticos), de forma a controlar a disbiose e, consequentemente, a DA, estão a surgir e a suscitar interesse. A interação microbioma-hospedeiro, sendo tão específica de cada doente, torna difícil a possibilidade de uma solução universal, pelo que o sucesso destas novas abordagens terapêuticas provavelmente dependerá do estudo individualizado do microbioma de cada indivíduo, de forma a conseguir uma terapêutica diferenciada e dirigida a cada doente. Apesar de os resultados obtidos em vários ensaios clínicos recentes não serem suficientemente robustos para que sejam recomendadas no tratamento da DA, as terapêuticas dirigidas ao microbioma são bastante promissoras e têm potencial para, no futuro, serem utilizadas como terapêuticas adjuvantes/complementares.

Atopic dermatitis (AD) is an inflammatory, chronic, recurrent, and intensely pruritic skin disease, with an increasing incidence, and is being recognized as a global health problem due to the high costs of health care and the heavy impact on the lives of patients and their families.For the elaboration of this review, a search for review and research articles, meta-analyses, and systematic reviews was conducted on the PubMed database, and clinical trials on ClinicalTrials.gov, published preferably in the last 5 years.AD is a multifactorial disease with genetic, immunologic and environmental factors, leading to various levels of skin barrier disruption, cutaneous and systemic immune dysregulation and dysbiosis. Immune dysregulation is driven by the T-helper 2 (Th2) system which releases proinflammatory chemokines and cytokines, including the interleukin-31, known for causing pruritus.The study of the skin’s commensal microbiome has benefited from the recent technological advances in genetic sequencing and data processing software. The composition of the skin microbiome varies, depending on the skin region, the patient’s age, and environmental factors. Alterations in the skin microbiome, or dysbiosis, are described in individuals with AD and correspond to a decrease in bacterial diversity and an increase in colonization by Staphylococcus aureus. Dysbiosis is more pronounced during disease flares, and the rate of S. aureus colonization correlates with disease severity.The interaction between skin dysbiosis and the host is influenced by host related factors (disruption of the epidermal barrier, inflammation by the Th2 system) and S. aureus factors (virulence factors and epithelial adhesion molecules). A vicious cycle generates between skin inflammation and dysbiosis, leading to a progressive worsening of AD. Skin dysbiosis also contributes to pruritus via non-histaminergic pathways.The gut microbiome also plays a role in the pathophysiology of AD, because it modulates the systemic and skin immune system, namely through the production of microbial metabolites that have a beneficial effect on the human body. In AD, there is proven intestinal dysbiosis with a decrease in the bacteria producent of these metabolites and their protective effect.Therapies that manipulate the skin microbiome (topical probiotics) and the gut microbiome (probiotics, prebiotics, symbiotics, postbiotics), in order to control dysbiosis and consequently AD, are emerging and spiking interest. The microbiome-host interaction is so specific to each patient that makes the possibility of a universal solution more difficult, so the success of these new therapies will likely depend on the individualized study of the microbiome of each patient, in order to achieve a differentiated and targeted therapy. Although the results obtained in several recent clinical trials are not robust enough to recommend these therapies for the treatment of AD, they are quite promising and have the potential to be used as complementary therapies in the future.