Fibrose Pulmonar Idiopática Familiar: relato de caso associado a mutação do gene RTEL1

Abstract

A Fibrose Pulmonar Familiar consiste na agregação na mesma família de casos de doença intersticial fibrótica como a Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) ou outras pneumonias intersticiais crónicas. Conhecem-se vários genes implicados na sua etiopatogenia, como o RTEL1, relacionado com os telómeros, cujas mutações, associadas a transmissão autossómica dominante, podem condicionar doença intersticial fibrótica fenotipicamente heterogénea e também ocasionais manifestações extrapulmonares como anemia aplástica, síndrome mielodisplásica e hepatopatia. As formas familiares de FPI tendem a surgir mais precocemente e a associar-se a pior prognóstico. Descrevemos o caso de um doente de 59 anos, previamente diagnosticado com Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica e ex-fumador, com sintomatologia de tosse e dispneia e alterações extensas de enfisema e fibrose nos exames imagiológicos. Ao exame objetivo, salientavam-se fervores em velcro à auscultação e hipocratismo digital. O irmão falecera aos 57 anos por FPI. A história familiar e a presença de um padrão de “provável Pneumonia Intersticial Usual / Fibrose Pulmonar Idiopática” em tomografia computorizada de alta resolução permitiram o diagnóstico de Fibrose Pulmonar Idiopática/Familiar, que motivou estudo genético. Foi identificada a variante missense c.3730T>C em heterozigotia no gene RTEL1. Antes da introdução de nintedanib, o doente dava mostras de progressão radiológica evidente. Após início de antifibrótico a capacidade vital forçada manteve-se estável, porém, a capacidade de difusão alveolo-capilar manteve tendência de queda lenta. Sendo o gene RTEL1 já conhecido como possivelmente associado a casos de Fibrose Pulmonar Familiar, o presente relato de caso constitui o primeiro caso reportado com identificação da variante c.3730T>C do gene RTEL1, anteriormente descrita na literatura em doentes com síndrome de Hoyeraal Hreidarsson e anemia aplástica. Este caso reforça a importância da colheita da história familiar e da devida referenciação para estudo genético em casos suspeitos de Fibrose Pulmonar Familiar e aponta para a possível patogenicidade da mutação identificada.

Familial Pulmonary Fibrosis refers to the aggregation in the same family of cases of fibrotic interstitial disease such as Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) or other chronic interstitial pneumonias. There are several genes known to be involved in its etiopathogenesis, such as telomere-related RTEL1, whose mutations associated with autosomal dominant inheritance can lead to phenotypically heterogeneous fibrotic interstitial disease and also occasional extrapulmonary manifestations such as aplastic anaemia, myelodysplastic syndrome, and hepatopathy. Familial forms of IPF tend to appear earlier and are associated with worse prognosis. We describe the case of a 59-year-old former smoker, previously diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease, with cough and dyspnea and extensive emphysema and fibrosis on imaging exams. The objective examination revealed velcro-like crackles on auscultation and digital clubbing. His brother had died at the age of 57 from IPF. The family history and the presence of a "probable Usual Interstitial Pneumonia /Idiopathic Pulmonary Fibrosis" pattern on high-resolution computed tomography allowed the diagnosis of Idiopathic/Familial Pulmonary Fibrosis, which motivated a genetic study. The missense RTEL1 variant c.3730T>C was identified in heterozygosity. Before the introduction of nintedanib, the patient showed evident radiological progression. After initiation of antifibrotic therapy, forced vital capacity remained stable, but alveolar-capillary diffusing capacity continued its slow downward trend. As the RTEL1 gene is already known to be possibly associated with cases of Familial Pulmonary Fibrosis, the present case report constitutes the first reported case with identification of the RTEL1 c.3730T>C variant, previously described in literature in patients with Hoyeraal Hreidarsson syndrome and aplastic anaemia. This case reinforces the importance of family history taking and appropriate referral for genetic study in suspected cases of Familial Pulmonary Fibrosis and points to the possible pathogenicity of the identified mutation.