Nova variante potencialmente implicada na génese de uma imunodeficiência combinada: a propósito de um caso clínico

Abstract

Introduction: Severe Combined Immunodeficiencies represent the earliest in life and most severe forms of primary immunodeficiencies (PID), and can be caused by changes in several genes, including the Recombination Activating Gene (RAG). Hypomorphic mutations in this gene result in variable residual activity of the RAG proteins, allowing for some lymphocyte development, with a diverse phenotypic expression.Clinical case: A previously healthy boy presented at 11 months of age with a progressively worsening clinical picture of repeated respiratory infections, poor weight gain with malnutrition and chronic diarrhoea. Due to progressive clinical deterioration, he was hospitalized at 14 months of age for assessment. Nutritional recovery was achieved using parenteral nutrition and methylprednisolone. During admission, granulomas were diagnosed in a colon biopsy. Clinical condition was complicated by an autoimmune haemolytic anaemia and infections in different systems. Despite improvement of his respiratory symptoms, persistence of radiological changes was noticed. From his extensive work-up, we highlight persistent lymphopaenia, with a minimum lymphocyte count of 300/mm3, and evidence of T-lymphocyte skewing towards a memory phenotype. Whole exome sequencing identified two variants in RAG1 in compound heterozygosity, one described as pathogenic and another as a clinically unknown variant. Diagnosis of Combined Immunodeficiency with Granulomas and/or Autoimmunity (CID-G/AI) was established.Conclusion: This case illustrates the diagnostic difficulties in PID, due to the richness of symptoms and differential diagnoses. CID-G/AI is a very rare entity, with a heterogeneous phenotype, and genetic study was crucial for diagnosis. The identification of a potential new pathogenic variant involved in the genesis of the disease is of great relevance.

Introdução: As Imunodeficiências Combinadas Severas representam as imunodeficiências primárias (IDP) de início mais precoce e de maior gravidade, podendo ser causadas por alterações em diversos genes, entre os quais os Genes de Ativação da Recombinação (RAG). Mutações hipomórficas neste gene originam uma atividade residual variável das proteínas RAG, permitindo algum desenvolvimento linfocitário, com apresentação fenotípica diversa.Caso clínico: Menino previamente saudável, inicia aos 11 meses quadro clínico de instalação progressiva de infeções respiratórias de repetição, má progressão ponderal com desnutrição e diarreia crónica. Por agravamento clínico, foi internado aos 14 meses para estudo. A recuperação nutricional foi conseguida com recurso a nutrição parenteral e metilprednisolona. Durante o internamento foram diagnosticados granulomas em biópsia do cólon. O quadro foi complicado por uma anemia hemolítica autoimune e infeções em diferentes sistemas. Apesar da resolução clínica do quadro respiratório, constatou-se persistência de alterações radiológicas conhecidas. Da investigação extensa, destaca-se linfopenia mantida, com contagem linfocitária mínima de 300/mm3, e evidência de desvio dos linfócitos T para um fenótipo de memória. Realizou sequenciação exómica total com identificação de duas variantes em heterozigotia composta no RAG1, uma patogénica e outra de significado clínico desconhecido. Diagnosticado com Imunodeficiência Combinada com Granulomas e/ou Autoimunidade (CID-G/AI).Conclusão: Este caso traduz a dificuldade diagnóstica das IDP, face à riqueza de sintomas e de diagnósticos diferenciais. A CID-G/AI é uma entidade muito rara, com apresentação fenotípica heterogénea, tendo o estudo genético sido fundamental. A identificação de uma potencial nova variante patogénica implicada na génese da doença é de grande relevância.