Synthesis and structure elucidation of a series of chiral nitro derivatives as promising antimicrobial agents.

Abstract

Ao longo dos últimos anos, o estudo da quiralidade e da enantiosseletividade na atividade biológica tem ganho uma importância crescente na indústria farmacêutica. Em 2010, apenas foram aprovados como novas entidades moleculares em todo o mundo fármacos quirais como enantiómeros puros revelando assim a importância da quiralidade e enantiosseletividade nos dias de hoje. O comportamento diferente dos enantiómeros em termos de farmacodinâmica, farmacocinética e toxicidade faz com que se considerem como dois compostos independentes.As xantonas são compostos heterocíclicos com um esqueleto de dibenzo-y-pirona como estrutura básica. São constituintes típicos dos líquenes, embora também ocorram em microrganismos e plantas superiores. A natureza fornece um elevado número de compostos derivados de xantonas, mas o desenvolvimento de novas metodologias sintéticas permite a criação de novas estruturas químicas mais complexas com grupos funcionais diversos.Ao longo dos anos, moléculas que contêm grupos nitro têm sido amplamente estudadas e compostos bioativos valiosos são utilizados na terapêutica. O grupo nitro está envolvido em reações redox no interior das células, que conduzem à toxicidade e à subsequente morte de microrganismos, incluindo bactérias e organismos multicelulares como os parasitas. Assim, a maioria dos fármacos nitro tem eficácia antimicrobiana. Os esforços atuais para criar compostos nitro bioativos como candidatos clínicos refletem um ressurgimento do interesse por este tipo de compostos. Além disso, os fármacos com grupos nitro que falharam anteriormente estão a ser investigados ao pormenor como parte de um programa de reaproveitamento de fármacos.Este trabalho descreve a síntese total de uma série de derivados de xantonas, através de diferentes abordagens sintéticas, e o subsequente acoplamento a blocos de construção comerciais quirais que incluem grupos nitro. A estrutura de todos os derivados nitro sintetizados foi elucidada usando técnicas espectroscópicas (1H RMN, 13C RMN e IV).O trabalho futuro incluirá a avaliação da atividade antimicrobiana, assim como estudos de relação estrutura-atividade e enantiosseletividade.

Over the last years, the study of chirality and enantioselectivity in biological activity has gained increasing importance in the pharmaceutical industry. In 2010, only chiral drugs as single enantiomers were worldwide approved as new molecular entities thus revealing the importance of chirality and enantioselectivity today. The different behavior of enantiomers in pharmacodynamics, pharmacokinetics, and toxicity makes one look at the enantiomers as two independent compounds.Xanthones are heterocyclic compounds having a dibenzo-y-pyrone skeleton as the basic structure. They are typical constituents of lichens but also occur in microorganisms and higher plants. Nature provides a high number of xanthone-derived compounds, but the development of new synthetic methodologies allows the creation of new and more complex chemical structures with diverse functional groups.Over the years, compounds containing nitro groups have been widely studied and valuable bioactive compounds are used in therapeutics. The nitro group is involved in redox reactions within cells, which lead to toxicity and the subsequent death of microorganisms, including bacteria and multicellular organisms like parasites. Thus, most of the nitro drugs have antimicrobial efficacy. Current efforts to create novel bioactive nitro molecules as clinical candidates reflect a resurgence in interest in this kind of compounds. Moreover, previously failed nitro drugs are being reinvestigated in detail as part of a drug repurposing program.This work describes the total synthesis of a series of xanthone derivatives, by different synthetic approaches, and subsequent coupling to commercial chiral building blocks comprising nitro groups. The structure of all the synthesized nitro derivatives was elucidated using spectroscopic techniques (1H NMR, 13C NMR, and IR).Future work will include the evaluation of antimicrobial activity as well as structure-activity relationship and enantioselectivity studies.