A nanotechnology-based solution for enhancing corneal permeability.

Abstract

Keratoconus (KC) is a bilateral and asymmetric disease which results in progressive thinning and steeping of the cornea leading to irregular astigmatism and decreased visual acuity. It is estimated to affect approximately 1 in 700 people worldwide. In 2016, the FDA approved corneal cross-linking (CXL) as the standard treatment to halt the progression of KC. The traditional CXL procedure involves removing the corneal epithelial layer, followed by soaking the cornea in riboflavin and exposing it to ultraviolet (UV) A light. This process forms covalent chemical bonds between collagen and proteoglycans in the extracellular matrix, resulting in corneal stiffening. However, CXL has several disadvantages. Firstly, epithelial layer removal can be painful, and postoperative complications such as corneal infection and keratitis may arise, leading to delayed visual recovery due to the slow healing of the epithelium. The corneal epithelial cells are connected by tight junctions (TJ), which play a crucial role in maintaining epithelial function. These TJ restrict the diffusion of riboflavin into the corneal stroma, impacting the effectiveness of CXL.Hyperthermia, a technique used in minimally invasive oncological treatments, has been shown to enhance the permeability of tumor vasculature and cell membranes. Notably, previous research has demonstrated that gold nanorods (AuNRs) generate heat in response to near-infrared irradiation (NIR), 780 nm, leading to a transient increase in blood-brain barrier (BBB) permeability.The hypothesis of this work is that hyperthermia caused by NIR irradiation of AuNRs could increases corneal permeability allowing riboflavin permeation into the corneal stroma and avoiding epithelial removal. To validate this hypothesis, we modified contact lenses with AuNRs and tested the efficacy of the delivery of riboflavin using ex vivo porcine eyes.The results showed that we could (i) modified commercial contact lenses with an homogenous surface of AuNRs, (ii) load the AuNRs modified contact lens with riboflavin and (iii) increase the surface temperature of porcine eyes between 11-12◦C, after irradiation the contact lens with NIR light.Overall, we developed a solution that could offer spatial and temporal control of epithelial permeability and potentially help to treat patients affected by KC.

KC é uma doença bilateral e assimétrica responsável pela redução da espessura progressiva da córnea levando ao estigmatismo irregular e diminuição da capacidade de visão. Estima-se que afete aproximadamente 1 em cada 700 pessoas ao nível mundial. Em 2016, a FDA aprovou o CXL como forma de tratamento para evitar a progressão do KC. O procedimento CXL atualmente aprovado consiste na remoção da camada do epitélio da córnea seguido pela administração da riboflavina na córnea e expondo, posteriormente, o olho à luz ultravioleta (UV) A. Este processo forma ligações químicas covalentes entre o colagénio e os proteoglicanos na matriz extracelular, resultando no enrijecimento da córnea. No entanto, o CXL tem várias desvantagens. Em primeiro lugar, a remoção da camada do epitélio pode ser dolorosa e pode trazer complicações pós-operatórias, como possíveis infeções, levando a uma recuperação visual retardada devido à cura lenta do epitélio. As células epiteliais da córnea são conectadas pelas TJ que desempenham um papel crucial na manutenção da função epitelial. Estas TJ limitam a difusão da riboflavina no estroma da córnea, diminuindo a eficácia do CXL.A hipertermia, técnica utilizada em tratamentos oncológicos pouco invasivos, tem demonstrado aumentar a permeabilidade da vasculatura tumoral e as membranas celulares. Pesquisas anteriores demonstraram que os AuNRs geram calor em resposta à NIR, 780 nm, levando a um aumento da permeabilidade da BBB. A hipótese deste trabalho é que a hipertermia causada pela irradiação NIR no AuNRs possa aumentar a permeabilidade da córnea, permitindo a permeação da riboflavina no estroma da córnea evitando a remoção do epitélio. Para validar esta hipótese, modificamos lentes de contacto com AuNRs e testou-se a eficácia da entrega de riboflavina usando olhos de porco ex-vivo.Os resultados mostraram que poderíamos (i) modificar as lentes de contacto comerciais com uma superfície homogénea de AuNRs, (ii) carregar as lentes de contacto modificadas com AuNRs com riboflavina e (iii) aumentar a temperatura superficial dos olhos do porco entre 11-12◦C após a irradiação da lente de contacto com luz NIR.No geral, desenvolvemos uma solução que poderia oferecer controle espacial e temporal da permeabilidade do epitélio e potencialmente ajudar a tratar doentes afetados por KC.