Desenvolvimento de um modelo computacional tridimensional de comunicação celular bioelétrica e sua aplicação ao desenvolvimento de organismos e iniciação cancerígena

Abstract

Cancer currently takes the lives of millions of people every year, establishing itself as one of the leading causes of death in the world. The fight against this disease has been the subject of significant investment, but the results have not yet reached satisfactory levels.The traditional understanding of the origin of cancer focuses on the uncontrolled proliferation of cells due to mutations in the DNA, which gain the ability to invade tissues and avoid programmed cell death. However, there are alternative/complementary theories that can help to better understand this phenomenon. There is evidence that cancer cells tend to be electrically depolarized, while healthy cells tend to be polarized. This study aims to elucidate the relevance of this observation. In order to study this relationship, a two- and three-dimensional computer model that describes in a realistic way the factors that determine the electric current through the cell membrane was developed, representing the bioelectric communication of cells with neighboring cells and with the extracellular environment. In addition, the models include a feedback loop between the concentration of two proteins and the bioelectricity of the cells. The simulations carried out made it possible to study the influence of cell bioelectricity on the size and shape of organisms, the achievement of homeostasis and the concentration of proteins. The behavior of the model during a random or localized cancer intervention was also evaluated.These studies have shown that it is possible to control the shape and size of an organism by manipulating the bioelectric state of cells through changes in the conductance of ion channels. In addition, we noticed that, in our model, membrane potential has a more significant impact on protein concentration than the other way around. We also observed that when a cancerous intervention occurs, whether localized or random, the organism tends to take on a more irregular shape. The 2D and 3D computer models developed are simple but realistic, since the results obtained are in accordance with the scientific foundations presented. Some differences were noted between the 2D and 3D models, particularly in their sensitivity to different parameters and calculation time.The study of this relationship could be proven highly relevant, especially in the treatment of cancer, since conventional treatments such as chemotherapy interfere with cell growth and division, affecting both cancerous and healthy cells. A promising approach could involve manipulating the bioelectric state of cancer cells by modulating the activity of ion channels, allowing tumor behavior to be reversed. This would prevent significant damage to healthy cells.

Atualmente, o cancro tira a vida a milhões de pessoas em cada ano, estabelecendo-se como uma das principais causas de morte globalmente. O combate a esta doença tem sido objeto de significativos investimentos, mas os resultados ainda não atingiram níveis satisfatórios. A compreensão tradicional sobre a origem do cancro foca-se na proliferação descontrolada de células devido a mutações no DNA, que ganham a capacidade de invadir tecidos e evitar a morte celular programada. No entanto, existem teorias alternativas/complementares que podem ajudar a perceber melhor este fenómeno. Existe uma evidência de que as células cancerígenas tendem a estar despolarizadas eletricamente, enquanto células saudáveis tendem a ser polarizadas. Este estudo visa elucidar a relevância dessa observação. Por forma a estudar esta relação, foi desenvolvido um modelo computacional bidimensional e tridimensional que descreve de forma realista os fatores que determinam a corrente elétrica através da membrana celular, representando a comunicação bioelétrica de células com as células vizinhas e com o ambiente extracelular. Além disto, os modelos incluem um ciclo de retroação entre a concentração de duas proteínas e a bioeletricidade das células. As simulações realizadas permitiram estudar a influência da bioeletricidade das células na dimensão e forma dos organismos, no alcance da homeostasia e na concentração das proteínas. Posteriormente, avaliou-se o comportamento do modelo aquando de uma intervenção cancerígena aleatória ou localizada. Estes estudos permitiram concluir que é possível controlar a forma e dimensão de um organismo através da manipulação do estado bioelétrico das células por meio da alteração da condutância dos canais iónicos. Além disso, notámos que, no nosso modelo, o potencial de membrana exerce um impacto mais significativo na concentração das proteínas do que o contrário. Observámos ainda que quando ocorre uma intervenção cancerígena, seja ela localizada ou aleatória, o organismo tende a assumir uma forma mais irregular. Os modelos computacionais 2D e 3D desenvolvidos são simples mas realistas, já que os resultados obtidos estão em concordância com os fundamentos científicos apresentados. Foram notadas algumas diferenças entre os modelos 2D e o 3D, nomeadamente na sensibilidade aos diferentes parâmetros e tempo de cálculo. O estudo desta relação pode vir a ser uma mais valia, principalmente no tratamento do cancro, já que tratamentos convencionais, como quimioterapia, interferem no crescimento e divisão celular, afetando tanto células cancerígenas quanto saudáveis. Uma abordagem promissora poderia envolver a manipulação do estado bioelétrico das células cancerígenas por meio da modulação de atividade dos canais iónicos, permitindo a reversão do comportamento tumoral. Isso evitaria danos significativos a células saudáveis.