Síntese de Novos Derivados de 6,7-Bis(hidroximetil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazóis Quirais como Ativadores da Proteína p53 para o Tratamento do Cancro Colorretal

Abstract

O cancro colorretal (CCR) é o terceiro tipo de cancro mais comum e a segunda causa de morte relacionada com o cancro em todo o mundo. Grandes esforços foram efetuados para o desenvolvimento de novos fármacos direcionados para o cancro colorretal, no entanto a não existência de um tratamento universal dirigido a todos os pacientes faz com que a procura e a identificação de novos alvos terapêuticos continuem a ser feitas. A proteína p53 é um alvo terapêutico promissor para o tratamento do CCR uma vez que avanços na compreensão da patogénese do CCR demonstraram que disfunções desta proteína são um evento crítico em CCRs locais e avançados. Assim, restabelecer a atividade da p53 tornou-se uma das estratégias terapêuticas mais atrativas para o tratamento do CCR. Dentro desta estratégia, apenas duas abordagens resultaram, até agora, em compostos que se encontram em fase de ensaios clínicos, que são via restabelecimento da atividade nativa da proteína p53 mutada (mutp53) e via inibição dos reguladores negativos da p53. Recentemente foi descoberto no grupo de investigação onde foi desenvolvido este projeto científico um composto promissor para o tratamento do cancro colorretal, o (3S)-6,7-bis(hidroximetil)-5-metil-3-fenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazole (MANIO). O MANIO é um ativador seletivo da proteína p53 na terapia do CRC, que ativa tanto a p53 nativa quanto várias formas mutantes com alta prevalência clínica. O objetivo do projeto científico apresentado nesta dissertação centrou-se na modulação estrutural do composto líder, MANIO, a fim de obter derivados do tipo MANIO com propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas otimizadas. As estratégias sintéticas abordadas pretendem manter a estrutura base da molécula, o sistema heterocíclico 1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazole, explorando várias alterações estruturais, nomeadamente a introdução de grupos alquilo em C-1, a substituição do grupo fenilo por grupos arilo/heteroarilo e a oxidação a sulfonas e sulfóxidos, cujas sínteses se encontram descritas no capítulo 2. Foram efetuados estudos preliminares da atividade biológica de alguns destes compostos como agentes anticancerígenos para o cancro colorretal, tendo sido avaliada a atividade antitumoral em linhas celulares do cancro colorretal HCT116 p53+/+ e HCT116 p53-/-, cujos resultados são apresentados no capítulo 3. Os resultados alcançados permitiram estabelecer relações estrutura-atividade e contribuíram para um melhor conhecimento do mecanismo de ação dos derivados do MANIO como agentes anticancerígenos e ativadores da proteína p53.

Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer and the second cause of cancer-related death worldwide. Great efforts have been made to develop new drugs aimed at colorectal cancer, however the lack of a universal treatment aimed at all patients means that the search and identification of new therapeutic targets continues to be carried out. The p53 protein is a promising therapeutic target for the treatment of CRC as advances in understanding the pathogenesis of CRC have demonstrated that dysfunctions of this protein are a critical event in local and advanced CRCs. Thus, restoring p53 activity has become one of the most attractive therapeutic strategies for the treatment of CRC. Within this strategy, only two approaches have so far resulted in compounds that are in the clinical trial phase, which are via the reestablishment of the native activity of the mutated p53 protein (mutp53) and via the inhibition of p53 negative regulators. Recently, a promising compound for the treatment of colorectal cancer, (3S)-6,7-bis(hydroxymethyl)-5-methyl-3-phenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole (MANIO) was discovered in the research group where this scientific project was developed. MANIO is a selective activator of the p53 protein in CRC therapy, which activates both native p53 and several mutant forms with high clinical prevalence. The objective of the scientific project presented in this dissertation focused on the structural modulation of the lead compound, MANIO, in order to obtain MANIO-type derivatives with optimized pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. The synthetic strategies addressed aim to maintain the basic structure of the molecule, the 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole heterocyclic system, exploring several structural changes, namely the introduction of alkyl groups at C-1, the replacement of the phenyl group by aryl/heteroaryl groups and oxidation to sulfones and sulfoxides, the syntheses of which are described in chapter 2. Preliminary studies of the biological activity of some of these compounds as anticancer agents for colorectal cancer were carried out, and the antitumor activity was evaluated in colorectal cancer cell lines HCT116 p53+/+ and HCT116 p53-/-, the results of which are presented in chapter 3. The results achieved allowed the establishment of structure-activity relationships and contributed to a better understanding of the mechanism of action of MANIO derivatives as anticancer agents and activators of the p53 protein.