Síntese de Espiro-β-lactamas com potente atividade antimicrobiana: Estudo de condições de reação em fluxo contínuo

Abstract

O trabalho descrito nesta tese de mestrado teve como principal objetivo a síntese de novas espiro-β-lactamas quirais. Este objetivo foi alcançado através do estudo da reatividade dos 6- alquilidenopenicilanatos em reações de cicloadição [3+2] formal e em reações de cicloadição 1,3-dipolar em fluxo contínuo.O estudo começou com a otimização das condições reacionais para várias reações de ciclo-adição [3+2] formal de alenoatos catalisadas por fosfinas em fluxo contínuo. Estudos anteriores identificaram uma molécula, BSS-730A, com uma notável atividade submicromolar contra variadas estirpes de HIV-1 e HIV-2 e ainda contra ambos os estágios hepático e eritrocítico da infeção por Plasmodium. Assim, o BSS-730A foi selecionado como molécula-líder para a modulação estrutural das novas espirociclopenteno-β-lactamas. Esta estratégia consistiu no estudo de reações de ciclo-adição [3+2] formal em fluxo contínuo de 6-alquilideno penicilanatos com alenoatos catalisadas por fosfina dando origem às desejadas espirociclopenteno-β-lactamas quirais com rendimentos globais bons a moderados (31 - 84%). Neste trabalho foi realçado o potencial da química de fluxo em contínuo, pois esta metodologia demonstrou ser uma alternativa bastante eficiente à metodologia convencional, levando à formação dos compostos desejados com rendimentos competitivos e altas produtividades (150 mg/h e 205 mg/h), abrindo assim possibilidades para a síntese em grande escala de espiro-β-lactamas biologicamente ativas.Foi igualmente explorada a ciclo-adição 1,3-dipolar de 6-alquilideno penicilanatos com diferentes óxidos de nitrilo em fluxo contínuo, como via para a síntese de novas espiroisoxazolina-β-lactamas quirais. Os resultados obtidos ao longo deste trabalho demonstram que recorrer à metodologia de fluxo contínuo para a síntese de espíroisoxazolina-β-lactamas quirais é uma opção alternativa bastante interessante em relação a outros métodos discutidos, nomeadamente o método convencional e irradiação por micro-ondas. Efectivamente, a técnica de fluxo contínuo permitiu a síntese dos espiro-cicloadutos desejados com um tempo de reação bastante curto e alta produtividade, realçando a grande vantagem do fluxo em contínuo de possibilitar processos de aumento de escala mais facilmente. Em suma, o trabalho desenvolvido no âmbito desta tese de mestrado levou à síntese de novas espiro-β-lactamas quirais através de processos de fluxo contínuo bem-sucedidos o que permitiu o desenvolvimento de uma rota sustentável para a formação das desejadas espiro-β-lactamas incluindo, pela primeira vez, a síntese em fluxo contínuo da espirociclopenteno-β-lactama líder BSS-730A.

The main objective of this master's thesis was the synthesis of novel chiral spiro-β-lactams. This goal was achieved through the reactivity of 6-alkylidepenicillanates in formal [3+2] cycloaddition reactions and 1,3-dipolar cycloaddition reactions using continuous flow chemistry.Initially, we started with the optimization of the reaction conditions for several phosphine-catalyzed formal [3+2] cycloaddition reactions of allenoates in continuous flow. Prior bioactivity studies identified a molecule, BSS-730A, with remarkable submicromolar activity against various strains of HIV-1 and HIV-2 and against both hepatic and erythrocytic stages of Plasmodium infection. Thus, BSS-730A was selected as the lead molecule for the structural modulation of the novel spirocyclopentene-β-lactams. This strategy consisted in phosphine-catalyzed formal [3+2] cycloaddition reactions in continuous flow of 6-alkylidenepenicillanates with allenoates giving the desired chiral spirocyclopentene-β-lactams in good to moderate yields (31 - 84 %). In this work, the potential of continuous flow chemistry was highlighted, as this methodology proved to be a very efficient alternative to the conventional methodology, leading to the formation of the desired compounds in competitive yields and high productivity (150 mg/h and 205 mg/h), opening up possibilities for the large-scale synthesis of biologically active spiro-β-lactams.Finally, the 1,3-dipolar cycloaddition of 6-alkylidenepenicillanates with various nitrile oxides in continuous flow was explored as a route for the synthesis of novel chiral spiroisoxazoline-β-lactams. The results obtained demonstrate that the use of continuous flow methodology for the synthesis of chiral spiroisoxazoline-β-lactams is a very interesting alternative process to other methods discussed, namely the conventional method and microwave irradiation. The continuous flow methodology allowed the synthesis of the desired spiro-adducts with a short reaction time and high productivity, highlighting the great advantage of the continuous flow chemistry in facilitating scale-up processes more.In summary, the work developed during this master's thesis led to the synthesis of novel chiral spiro-β-lactams through a successful continuous flow process, which allowed the development of a sustainable route for the formation of the desired spiro-β-lactams including, for the first time, the continuos flow synthesis of the lead spirocyclopente- β-lactam BSS-730A.