Internship Reports and Monograph Entitled"Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling to Support Determination of Drug Product Bioequivalence: Scientific and Regulatory Considerations"

Abstract

A modelação farmacocinética com base fisiológica (PBPK) é uma ferramenta in silico importante que faz a ponte entre as propriedades dos fármacos e os comportamentos in vivo farmacocinéticos (PK). Tem sido verificado um interesse crescente nesta abordagem computacional, uma vez que apresenta múltiplas aplicações tanto nas fases de descoberta de novos fármacos como de desenvolvimento de medicamentos. No contexto do desenvolvimento de medicamentos, a modelação PBPK pode apoiar abordagens alternativas de bioequivalência (BE) com testes reduzidos ou sem testes em humanos. Neste sentido, a modelação PBPK surge com o objetivo de superar as limitações dos estudos clínicos, apresentando-se como um método mais rentável e que torna o processo de desenvolvimento de medicamentos mais rápido. Os modelos PBPK para formas farmacêuticas não orais estão ainda numa fase incipiente de desenvolvimento em comparação com os modelos de formas orais. Contudo, ambos apresentam ainda muitos desafios, nomeadamente na revisão e na avaliação dos modelos, quer devido à dificuldade no recrutamento de avaliadores com experiência e conhecimentos apropriados de modelação PBPK, quer devido à falta de confiança em modelos PBPK para os quais não existem dados das concentrações de fármacos em tecidos/plasma para avaliação dos modelos. Foram feitos esforços recentemente e já existem casos de sucesso de medicamentos genéricos complexos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) com base na modelação PBPK para a determinação da BE e posteriormente para apoiar a tomada de decisões regulamentares. Para tal, os modelos PBPK foram devidamente verificados e validados para o fim a que se destinam. Esta monografia visa apresentar uma visão geral da modelação PBPK e discutir considerações científicas e regulamentares sobre o desenvolvimento, verificação e validação (V&V) e aplicação da modelação PBPK no contexto de uma avaliação virtual de bioequivalência (VBE) para medicamentos genéricos.

Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling is an important in silico tool that bridges drug properties and in vivo pharmacokinetic (PK) behaviours. There has been an increasing interest in this computational approach, as it presents multiple applications in both drug discovery and development stages. In a drug development setting, PBPK modeling can support alternative bioequivalence (BE) approaches with reduced or no human testing. In this regard, PBPK modeling emerges with the aim of overcoming the limitations of clinical studies, presenting itself as a more cost-effective method that accelerates the drug development process. PBPK models for non-oral dosage forms are still under development compared to oral drug models, yet both still present many challenges concerning their review and evaluation, due to the difficulty in recruiting evaluators with appropriate experience and knowledge of PBPK modeling, and the lack of confidence in PBPK models for which there are no drugconcentration data in the tissue/plasma to evaluate the models. Efforts have been made recently and there are already successful cases of complex generics drugs approved by the Food and Drug Administration (FDA) based on PBPK modeling for BE determination and subsequently to support regulatory decision-making. To this end, PBPK models have been properly verified and validated for their intended purpose. This monograph aims to present an overview of PBPK modeling and discuss scientific and regulatory considerations on the development, verification and validation (V&V) and application of PBPK modeling in the context of a virtual BE (VBE) assessment for generic drug products.