Internship Reports and Monograph Entitled "PROTACs: An Innovative Drug Discovery Strategy for Prostate Cancer Treatment"

Abstract

O Cancro da Próstata é uma das neoplasias existentes com maior prevalência no sexo masculino. As opções terapêuticas existentes até ao momento consistem na privação androgénica, que permite inibir a sinalização desregulada do recetor de androgénio. Apesar destas opções geralmente conduzirem à remissão da doença, inevitavelmente, resistências acabam por se desenvolver, levando à insurgência de Cancro da Próstata Resistente à Castração, que não apresenta resposta à privação androgénica. A degradação de proteínas alvo foi proposta como uma abordagem promissora para superar estas dificuldades. Ao longo das duas últimas décadas, Quimeras Direcionadas à Proteólise (PROTACs) surgiram como uma modalidade inovadora de desenvolvimento de novas terapias. Estas moléculas heterobifuncionais têm-se mostrado capazes de degradar proteínas anteriormente consideradas inatingíveis, assim como proteínas com mutações frequentemente associadas a resistências terapêuticas. Esta revisão tem como objetivo introduzir os PROTACs como uma solução inovadora e promissora, para colmatar as limitações das terapêuticas utilizadas até ao momento para o tratamento do Cancro da Próstata.Os PROTACS surgiram ao longa das últimas duas décadas como uma poderosa ferramenta para degradar proteínas alvo. Eles são compostos por um ligando da proteína de interesse (POI, do inglês protein of interest), um ligando de uma ubiquitina E3 ligase e um "linker" que une os dois. Os PROTACs apresentam melhores características farmacocinéticas e farmacodinâmicas do que outras abordagens como os RNAs de Interferência (siRNA) e os Oligonicleótidos antisentido (ASOs).

Prostate cancer is one the most prevalent cancers in men. Current therapeutic optionsfor this malignancy consist of androgen deprivation, using small molecules that inhibit the androgen receptor and its dysregulated signalling. Even though androgen deprivation is usually successful in leading to remission, resistances to this therapy inevitably emerge and the disease progresses to castration resistant prostate cancer, that lacks responsiveness to the commonly used molecules. Targeted protein degradation has been proposed as promising approach to circumvent these limitations, and over the past two decades, Proteolysis Targeting Chimeras(PROTACs) emerged as an innovative modality for drug discovery. These heterobifunctional molecules have proved to be capable of degrading a large array of targets, from proteins onceconsidered “undruggable”, to mutant ones often associated with therapy resistances. Thisreview introduces PROTACs as an innovative and promising solution to address theshortcomings of the currently approved therapy for Prostate Cancer.Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) have emerged over the last two decades as a powerful tool for TPD, displaying more appealable pharmacokinetic properties than ASOs and siRNAs6. PROTACs are comprised of a protein of interest (POI) ligand, an E3 Ligase ligand, and a linker that connects the two6. They take advantage of the ubiquitin proteasome system (UPS) by bringing the POI into the vicinity of the E3 ubiquitin ligase, which normally wouldn’t interact