Relatório de Estágio e Monografia "O alelo épsilon 4 da APOE como fator de risco genético preponderante no desenvolvimento da forma esporádica da doença de Alzheimer"

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa multifatorial com um fundo genético bastante complexo, associado a vários mecanismos envolvidos na patogénese da doença. A DA é a forma mais comum de demência e pode apresentar-se sob a forma familiar ou sob a forma esporádica, sendo esta última a mais prevalente da doença, com diversos fatores de risco associados. Entre os vários fatores de risco destaca-se a importância do alelo épsilon 4 da apolipoproteína E (APOEԐ4), o fator de risco genético mais relevante para a forma esporádica da DA, expresso em mais de metade dos doentes. A APOE pode ser encontrada em três isoformas distintas – APOE2, APOE3 e APOE4 – sendo a APOE4 a que apresenta um maior impacto nos mecanismos fisiopatológicos da DA. A sua intervenção é mais evidente na patologia amiloide, no que diz respeito ao aumento da agregação e deposição de Aβ, e à diminuição da depuração deste peptídeo, contribuindo, assim, para o aumento da formação das placas amiloides, que constituem um dos marcadores patológicos da DA. Além das placas amiloides, também a proteína tau hiperfosforilada é característica da doença e a sua patologia pode ser exacerbada pela presença do APOEԐ4. Visto que a APOE4 contribui para várias vias patológicas da DA, direcionar a terapêutica para esta proteína parece ser uma estratégia promissora para o desenvolvimento de novas terapêuticas que permitam retardar a progressão da doença. .

Alzheimer's disease (AD) is a multifactorial neurodegenerative disease with a very complex genetic background, responsible for several mechanisms involved in the pathogenesis of the disease. AD is the most common form of dementia and may occur in the familiar or sporadic form, the latter being the most prevalent. Among the various risk factors, the importance of the apolipoprotein E epsilon 4 allele (APOEԐ4), the most relevant genetic risk factor for the sporadic form of AD, expressed in more than half of patients, stands out. APOE can be found in three distinct isoforms – APOE2, APOE3 and APOE4 – and APOE4 has the greatest impact on the pathophysiological mechanisms of AD. Its contribution is more evident in the amyloid pathology, since it increases the aggregation and deposition of Aβ, and decreases the clearance of this peptide, thus contributing to the formation of amyloid plaques, which constitute one of the pathological markers of AD. In addition to amyloid plaques, hyperphosphorylated tau protein is also characteristic of the disease and its pathology may be exacerbated by the presence of APOEԐ4. Since APOE contributes to several pathological pathways of AD, directing a therapy to this protein seems to be a promising strategy for the development of disease-modifying therapies. .