Relatório de Estágio e Monografia intitulada "Potencial terapêutico da metformina na Doença de Alzheimer"

Abstract

A Doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência, caracterizada pelo agravamento progressivo do declínio cognitivo e, histologicamente, por diversos achados como a presença de placas senis e novelos neurofibrilares, constituídos por proteínas que adquirem funções neurotóxicas como o péptido β-amiloide e proteína tau. A formação destas estruturas a nível cerebral suporta as hipóteses mais aceites atualmente para a etiologia da doença, nomeadamente a cascata β-amiloide e a hiperfosforilação da proteína tau. No entanto, tratando-se de uma doença multifatorial, a complexidade das vias de sinalização que culminam na patogénese da doença é evidente, estando associada cada vez mais a uma resposta exacerbada por parte das células do sistema imunitário residentes no sistema nervoso central face às alterações estruturais e bioquímicas. As terapêuticas atualmente disponibilizadas para a DA estão idealizadas apenas para melhorar os sintomas, não atuando nos mecanismos responsáveis pelo aparecimento da doença. A busca de novos tratamentos mais eficazes configura-se como uma necessidade devido à grande prevalência que se espera que a DA venha a atingir. Deste modo, o estudo dos mecanismos de ação de fármacos existentes permite acelerar o processo de inclusão de uma determinada terapêutica no mercado, o chamado “drug repurposing”. A metformina, um antidiabético não insulínico, demonstrou diminuir a incidência de demência em indivíduos diabéticos, o que a torna um alvo interessante para o tratamento de determinadas patologias neurodegenerativas, como a DA. A sua capacidade para inibir a hiperfosforilação de proteínas, reduzir o stress oxidativo e neuroinflamação, decorrentes, principalmente, de vias de sinalização no seguimento da inibição do complexo 1 da cadeia respiratória mitocondrial, proporcionam características neuroprotetoras à metformina. A controvérsia do tema, devido à obtenção de dados discordantes, não só pela complexidade da etiologia da DA, mas também, devido ao vasto mecanismo de ação da metformina, reforçam a necessidade de estudos robustos que suportem as vantagens da sua utilização na DA.

Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia, characterized by the progressive aggravation of cognitive decline and, histologically, by several findings such as the presence of senile plaques and neurofibrillary tangles, constituted by proteins that acquire neurotoxic functions such as the peptide β-amyloid and tau protein. The formation of these structures at the brain level supports the most accepted hypotheses for the etiology of the disease, namely the β-amyloid cascade and the hyperphosphorylation of the tau protein. However, as it is a multifactorial disease, the complexity of the signaling pathways that culminate in the pathogenesis of the disease is evident, being increasingly associated with an exacerbated response by the central nervous system’s immune cells due to structural and biochemical changes.Current available therapies for AD are only designed to improve symptoms, not acting on the mechanisms responsible for the onset of the disease. The search for new and more effective treatments is a necessity due to the high prevalence that AD is expected to reach. In this way, studying the mechanisms of action of existing drugs allows accelerating the process of including a particular therapy on the market, so-called “drug repurposing”.Metformin, a non-insulin antidiabetic agent, has been shown to decrease the incidence of dementia in diabetic individuals, which makes it an interesting target for the treatment of certain neurodegenerative pathologies, such as AD. Its ability to inhibit protein hyperphosphorylation, oxidative stress and neuroinflammation, resulting mainly from signaling pathways following the inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain, provide neuroprotective characteristics to metformin.The controversy on the subject, due to discordant data, not only because of the complexity of the AD etiology, but also due to the vast mechanism of action of metformin, reinforce the need for robust studies that support the advantages of its use in AD.